作為人體必需的微量元素，過渡金屬銅（Cu）是體內的生物活性成分，具有專門的生物學作用，例如促進血管生成和影響脂質/葡萄糖代謝等。近年來，納米技術和納米醫學的快速發展，促進了獨特的含銅生物材料納米平臺的出現，這些納米平臺的產生源于銅的生物效應和銅納米顆粒的理化特性。
基于近年來有關銅的納米病理學的重要進展，中科院上海硅酸鹽研究所陳雨研究員和上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院周建橋在Advanced Science上發表綜述，著重討論了銅復合功能納米平臺（催化納米療法，抗菌，加速組織再生和生物成像）構建的原理、進展和前景。此外，還舉例說明了用于協同納米治療的銅基納米復合材料的工程設計，并揭示了其內在的生物效應和生物安全性，從而徹底改變了它們的臨床應用。最后，分析了潛在的關鍵問題、尚未解決的障礙以及其臨床應用的未來前景，并提出了展望。盡管目前的研究和開發仍處于起步階段，但通過進入“銅時代”，這些涉及銅的納米治療方法有望在臨床階段找到更廣泛的生物醫學應用。
Cu基納米材料的生物醫學應用：
過渡金屬元素的納米系統是納米醫學中最具代表性的納米材料之一，其中無數涉及鐵（Fe）和錳（Mn）的納米系統在疾病治療中發揮特定作用。與基于Fe或Mn的納米系統相比，基于Cu的納米粒子具有以下特點：其內在的理化性質可以滿足各種生物醫學應用需求，例如光熱/光動力效應，催化作用，與化學藥物分子的特異性相互作用以及與細菌感染作斗爭的抗菌性能。因此，可以合理預期的是，基于Cu的生物材料納米系統的構建將在臨床醫學中具有獨特的診療一體化功能（圖1）。
圖1. Cu基納米材料在生物醫學領域的廣泛應用，主要包括外部觸發的納米療法，催化納米療法，藥物遞送，抗菌應用，組織再生，生物成像和生物效應/生物安全性。
1.Cu基納米材料用于光療：
Cu基納米材料具有光子特性，包括光熱療法（PTT）和光動力療法（PDT），硫族銅化合物（Cu2-xE，E：S，Se，T e，0≤x≤1）在NIR范圍內具有化學計量依賴的局部表面等離子體激元共振（LSPR）吸收，因此，已在光子觸發的疾病治療中得到了廣泛研究，例如光聲（PA）成像和PTT（圖2）。
通過設計納米顆粒，外部觸發變化或對固有疾病微環境的反應，可以用來增強光子特性。例如，將Au納米粒子和Cu2-xS半導體合理地整合到一個基質中可以增強Au或Cu2-xS組分的光熱性能。利用腫瘤微環境（TME）的特征，例如，基于結腸癌中硫化氫（H2S）生成酶上調的事實，腫瘤中的H2S濃度可以達到0.3至3.4 M，因此，利用這種過表達的內源性H2S將氧化亞銅（Cu2O）原位轉化為硫化銅，從而激活PA成像和光熱腫瘤消融，為PTT提供了另一種策略。
圖2. Cu基納米材料的光子特性使其具有診療一體化功能。
2.Cu基納米材料用于催化療法：
盡管Cu基納米系統可以響應光激活引起的PTT或PDT作用，但是光固有的低組織穿透能力限制了它們在深層疾病治療中的應用。因此，涉及光響應性的Cu基納米試劑的設計應集中在具有高光熱轉換效率和延長光響應波長（通常在NIR-II范圍內）的設計。另外，利用Cu基納米試劑開發無光治療方法已經成為有趣的研究領域之一，包括以下討論的Cu基納米催化劑的催化活性在催化醫學中的應用。
催化藥物由引發特定化學反應的多種納米催化劑而組成，在疾病治療中具有特異性和低副作用功能。特別是，基于Fenton反應的催化納米療法通過轉化過氧化氫產生有毒的ROS。傳統的鐵基納米試劑Fenton反應的pH低（pH = 3-4），反應速度慢（≈63 M-1 s-1）。而銅基納米試劑具有更高的Fenton反應速率（≈1×104 M-1 s-1），反應具有更高的pH范圍。多種銅基Fenton納米試劑或其復合物已被開發用于腫瘤催化治療（圖3）。
圖3. Cu基納米材料用于催化療法范例。
3.Cu基納米材料用于載藥系統：
基于納米合成化學的進步，涉及銅的納米系統可以設計成多種納米結構和組成。基于納米合成化學的進步，涉及銅的納米系統可以設計成具有多種納米結構和組成。例如，基于銅的納米顆粒已被整合到有機納米系統的基質中或被中孔二氧化硅殼包覆，兩者均可以將治療藥物分子封裝和輸送至腫瘤部位。而3. Cu基納米材料典型的PTT效應也被設計為光熱控制的按需藥物釋放和PTT /化學療法的協同作用來輔助藥物遞送。另外，涉及銅的成分可以被雜化到納米載體的框架中以激活參與銅的化學療法。這些涉及銅的無機納米載體也已經被設計和構造成具有納米孔和/或中空納米結構，以有效地負載客體藥物分子（圖4）。
圖4. Cu基納米材料用于藥物遞送范例。
4.Cu基納米材料用于抗菌：
細菌感染是威脅人類健康的嚴重疾病之一，但是傳統的抗生素通常會誘發細菌的耐藥性，從而嚴重阻礙了細菌感染的治療效果。金屬基納米顆粒（Au，Ag,Cu）作為傳統抗生素的替代殺菌劑，由于其高穩定性，獨特的抗菌性質和針對耐多藥細菌的特殊性能，引起了越來越多的關注。近年來，Cu基納米材料作為理想抗菌劑，通過多種潛在機制與多種細菌作斗爭，這些機制包括ROS的產生，釋放的金屬離子毒性以及對細菌細胞壁/膜的潛在機械破壞等（圖5）。
圖5. Cu基納米材料在抗菌方面的應用范例。
5.Cu基納米材料用于組織再生：
許多研究證明Cu2+可以促進血管生成，細胞遷移和膠原蛋白沉積，從而對組織再生特別是對于皮膚組織再生有效。因此，已經構建了多種Cu基納米材料平臺用于組織再生。例如，銅沉積到鈦植入物中不僅可以抑制細菌的生長，而且還可以刺激人類骨髓間充質干細胞的增殖并增強了成骨分化。其中，Cu2+濃度是決定因素，高濃度的Cu2+可引起抗菌感染，而低濃度的Cu2+可促進骨骼再生（圖6）。
圖6. Cu基納米材料應用于組織再生范例。
6.Cu基納米材料用于協同治療：
由于腫瘤的復雜性，例如特異性微環境和腫瘤轉移，僅通過單一療法很難徹底根除腫瘤。因此，發展具有多種協同治療性能的獨特治療方式，對于提高治療效果和治療效果具有很高的前景。因此，合理設計最佳藥物組合對于實現理想的協同治療效果具有重要意義。在此基礎上，已經構建了一些獨特的涉及銅的多功能納米系統，以協同產生多種納米療法（圖7）。
圖7. Cu基納米材料應用于協同治療范例。
7.Cu基納米材料用于生物成像：
PA成像作為一種新的非侵入性生物成像技術正在興起。與傳統的熒光成像相比，具有獨特的優點，這歸因于其增強的組織穿透能力。PA成像主要是基于由光吸收觸發的熱膨脹組織產生的超聲波的檢測。由于近紅外響應光熱納米劑可通過熱效應誘導組織擴張，因此已開發出豐富的光熱納米劑作為PA生物成像的造影劑。在此基礎上，許多Cu基納米材料在 PA成像中的應用已經得到廣泛探索，利用PA成像來指導治療（圖8）。
圖8. Cu基納米材料應用于生物成像范例。
8.Cu基納米材料的生物效應：
Cu是維持生命的重要微量元素，成年人每天的安全攝入量最高約為10 mg。Cu缺乏會誘發一系列疾病，包括心血管疾病和糖尿病。然而，盡管已經初步證明了某些銅基的納米劑具有生物相容性，但高的Cu積累可能會在體內引起潛在的毒性。因此，應仔細和系統地評估已開發的銅基納米劑的體內生物學效應和生物安全性，以保證其進一步的臨床應用。例如，研究發現，空心CuS納米粒子在靜脈給藥后，逐漸降解為小尺寸的CuS納米粒子，然后降解為Cu2+，小尺寸CuS納米顆粒和Cu2+很容易通過肝膽和腎臟排泄而清除（圖9）。
圖9. 空心CuS納米粒子的體內代謝研究。
總結與展望：
Cu基納米材料由于其易于調節的納米結構和成分，以及其獨特的理化特性和生物學效應，使它們在生物醫學中具有較高的治療診斷性能。傳統上認為，Cu2+比Fe2+或Mn2+更具毒性，因此Cu基納米材料在生物醫學的用途相對有限。幸運的是，目前所制造的Cu基納米顆粒具有良好的生物相容性和生物安全性，解決了生物醫學中使用Cu的毒性問題。應當指出，在發揮治療診斷性能之前，應避免從Cu基納米系統中預先釋放Cu2+，以避免潛在的毒性（圖10）。
圖10. Cu基納米材料的發展與展望。
如上所述，Cu基納米材料已在眾多生物醫學應用中得到廣泛利用，例如腫瘤治療，抗菌，組織再生和生物成像，這些技術在很大程度上取決于其理化特性和生物效應，包括光熱/光動力效應，催化特性，骨骼/皮膚組織再生生物活性，抗菌性能，PA成像能力等。值得注意的是，涉及Cu的納米醫學的大多數進展是在過去十年中取得的。在催化醫學中新的生物醫學用途只是在最近才出現。因此，與Cu相關的納米醫學領域一直處于初級階段，再加上一些未解決的關鍵問題，并且在進一步的臨床應用過程中面臨著障礙，需要考慮許多問題：
1，首先要考慮的是Cu基納米材料的生物降解。無機納米顆粒的生物降解目前仍有爭議。這些無機Cu基納米材料的大多數已被證明以完整納米顆粒的形式被糞便和尿液排泄和清除。然而，由于生物降解率低，長期體內殘留的納米顆粒可能會引起不良反應和潛在的毒性，這尚未得到證實和證實。一種可能策略是合理地調節分散度，粒徑和表面改性，以加快糞便和尿液排泄的速率和量，從而最大程度地減少非生物降解的Cu納米顆粒對人體的副作用。
2，其次要考慮的是用于光子納米醫學應用的某些Cu納米系統的光響應特性。盡管近年來光子納米醫學取得了越來越大的進步，但是光穿透組織的深度低，嚴重阻礙了深部疾病的診斷學，這意味著它們只能治療諸如皮膚病之類的淺表疾病。在基于Cu納米系統的光子納米醫學中也存在相同的缺點。已證明對納米結構，組成和理化性質的精確調節可增強光熱轉換效率，并將光響應波長擴展到第二個NIR生物窗口中，從而可以有效地提高組織穿透光的深度。此外，將光子納米療法與其他治療方式相結合可以實現協同治療效果，從而進一步克服由于光的組織穿透力低而導致的光療法的低治療效率。
3，第三個考慮因素是滿足臨床要求的Cu納米粒子的大規模制造和表面工程問題。Cu基納米顆粒當前主要集中在揭示它們的診斷性能，少量生產，試劑昂貴，而且這些方法難以擴大規模。納米合成化學和材料科學的進步有望解決這個問題。此外，Cu基納米顆粒的表面工程對于確定其體內行為和性能具有重要意義，例如長的血液循環持續時間和高的靶向腫瘤的積累。
4，第四個考慮因素是尚未被評估和揭示的這些涉及Cu的納米系統的長期生物效應和生物安全性。現有的生物安全數據通常集中在通常少于一個月的相對短期生物安全評估上。幾乎所有的報告都宣稱所開發的Cu納米粒子在所采用的時期和劑量內具有很高的生物安全性，但是由于缺乏確鑿的證據，因此不能保證長期的生物安全性。因此，應采用有關這些Cu基納米顆粒的毒性和生物安全性評估的標準原理和方法，以確保其進一步的臨床翻譯，而不是通過有限的數據進行簡單且初步的短期評估，以聲明這些Cu納米系統的高度生物安全性。
5，第五個考慮因素是對這些新興的Cu基納米系統進行深入的機理研究，并對生物醫學進行更多的探索。大多數出版物主要報道了與多種疾病作斗爭的動物診斷學性能。基本的化學，物理和生物學機制尚未得到充分研究和闡明，應在基本水平上加以揭示。性能固然重要，但基本的科學關注點也具有同等重要的意義，因為它們可以在以下研究中為研究人員提供可能的優化策略，以增強動物診斷學性能。此外，與傳統的基于Fe / Mn的納米藥物相比，涉及Cu的納米系統仍處于生物醫學應用的起步階段，這表明它們除了上述幾個具有代表性的生物醫學方面之外，還具有更多的特性和在未來的發展中有待開發的應用。
文章鏈接：
Caihong Dong, Wei Feng,* Wenwen Xu, Luodan Yu, Huiijng Xiang, Yu Chen,* and Jianqiao Zhou*. The Coppery Age: Copper (Cu)-Involved Nanotheranostics. Adv. Sci. 2020, 7, 2001549.
DOI: 10.1002/advs.202001549
陳雨教授: 中科院上海硅酸鹽研究所研究員，主要從事生物醫用微納功能材料的可控制備、生物學效應及其在生物醫學特別是腫瘤診斷與治療中的應用等方面的研究。圍繞生物醫用微納功能材料的可控制備、生物學效應及其在生物醫學特別是腫瘤診斷與治療中的應用，發展了多種新型的制備方法獲得了具有臨床應用前景的無機非金屬生物材料體系。截至2016年，共發表學術論文90余篇，其中以第一作者(24篇)或通訊作者（14篇）在Chem. Soc. Rev., Acc. Chem. Res., J. Am. Chem. Soc. (2篇), Angew. Chem. Int. Ed., Adv. Mater.（10篇）, Adv. Funct. Mater.（3篇）, ACS Nano（3篇）, Nano Today, NPG Asia Mater., Small, Biomaterials（4篇）等重要學術期刊上發表論文38篇，第一/通訊作者論文中影響因子（IF）大于10的論文22篇，大于20論文2篇（IF分別為30.425和24.348）。論文被引用3900余次，H-index為31。11篇論文被Chem. Soc. Rev., Adv. Mater.（7篇）, Adv. Funct. Mater等期刊選為封面或內插畫文章發表，10篇論文入ESI高引用論文（Highly Cited Paper）。博士論文入選Springer Theses叢書以專著和英文全球發行（ISSN 2190-5053）。
