上個月，輝瑞-BioNTech和Moderna兩種mRNA新冠病毒疫苗在臨床試驗中取得了巨大成功，標志著以前未經證實的醫療技術取得了勝利。該疫苗在上周被美國FDA批準用于緊急用途，它依賴于稱為信使RNA（mRNA）的遺傳指令，促使細胞產生SARS-CoV-2蛋白，該蛋白可以訓練免疫系統識別該病毒。
mRNA疫苗的成果著實讓人興奮，為此，Science期刊發表一篇深度文章，討論mRNA的下一個挑戰。
早在新冠大流行之前，2017年Science就報道過，mRNA當時就已經使得制藥公司蠢蠢欲動了，因為它有望提供一種既簡單又靈活的方式來提供疫苗和藥物。例如，只需一個mRNA序列可能通過產生刺激血管生長的蛋白質來修補受損的心臟。還有，另一個可能是通過編碼缺失的酶以逆轉罕見的遺傳疾病。
如今，疫苗的成功更是使人們對該概念產生了“海嘯般”的熱情。
mRNA疫苗和藥物第一大區別 - mRNA藥物更難進臨床
但是，mRNA藥物，尤其是那些替代有益蛋白質治療慢性病的藥物，比疫苗更難進入臨床。這些藥物面臨著將mRNA靶向特定組織并提供強大而持久的益處而又沒有過度副作用的挑戰。很少有人進行過臨床試驗。因為這不像只是擺出另一種順序就可以治療任何事情那么簡單。為疾病量身定制mRNA藥物通常意味著調整mRNA本身的結構以及通常用于使其通過人體轉運的保護層（稱為脂質納米顆粒）的結構。
進入臨床試驗的幾家公司
疫苗給藥方式簡單
對于疫苗和某些mRNA藥物，給藥方式相對簡單。往手臂上一打，肌肉細胞吸收mRNA并產生病毒蛋白。免疫系統將蛋白質視為外來物質，并產生抗體和T細胞，使機體抵抗之后病毒的入侵。除SARS-CoV-2外，針對狂犬病、寨卡病毒、巨細胞病毒、流感病毒和其他病毒的mRNA疫苗正在通過臨床試驗發展。
通過局部注射到肌肉、皮下或腫瘤中，也可以提供一些基于mRNA的療法，利用免疫系統抵抗癌癥。目前正在進行此類療法的有十幾項臨床試驗，這些療法編碼腫瘤蛋白或免疫信號分子，以幫助增強人體對癌細胞的攻擊。
圖自Science
藥物更多需要走血液
但是，許多其他mRNA藥物是必須通過血液進入人體的特定部位。例如，在鳥氨酸轉氨甲酰酶（OTC）缺乏癥中，缺失的酶會導致血液中氨的積累，從而導致癲癇，昏迷和死亡。為了防止這種堆積，mRNA藥物必須到達肝臟細胞。
美國一家公司Arcturus Therapeutics旨在治療OTC缺乏癥，他們主要是通過調整其脂質納米顆粒的大小和電荷來實現，最大程度地提高了最終進入肝臟的藥物的量。Arcturus已經完成了對大約30名健康志愿者的初步安全性研究，并且在本月向12名計劃中的有此缺陷的參與者中的進行了首次給藥。
圖源自Arcturus Therapeutics
目前，許多研究小組正在調整脂質納米粒的結構，或者用分子來修飾脂質納米粒，使其能夠到達特定的器官或細胞類型。
另一家公司Guide Therapeutics，已經開發了一種技術，該技術可以通過在動物身上用DNA“條形碼”進行標記來追蹤數千種化學上獨特的納米顆粒的軌跡。但是研究人員表示，想要弄清楚脂質納米顆粒的結構與其到達目的地之間的關系需要十年。
圖源自Guide Therapeutics
第二大區別 - 疫苗只需一或幾針
疫苗和mRNA治療劑之間的第二個大區別是疫苗只需要一劑或幾劑即可。一旦對免疫系統進行了訓練，可以攻擊即將來臨的威脅，那么由mRNA產生的蛋白質就會降解，無需補充。但是，在大多數情況下，迄今為止已進入臨床試驗的mRNA藥物的作用只是作為一種要比藥物更持久得藥物而已。也就是說，mRNA作為藥物有可能需要缺了就繼續打藥補充。
但是，當在一生中需要重復劑量的mRNA來重新補充蛋白質時，產生的副作用會更大，這可能是由于體內脂質納米顆粒的堆積或對外來RNA的炎癥反應。
解決方案的嘗試
為了提高重復劑量的耐受性，Translate Bio和其他公司正在設計一種mRNA，使其對人體看起來盡可能天然，并以可生物降解的納米顆粒的形式遞送。Translate Bio用于囊性纖維化的mRNA治療目前正在臨床測試中。單劑治療沒有嚴重的副作用，正在進行測試多種劑量。
圖源自Translate Bio
此外，還有科學家想要通過一次劑量的mRNA來提高人體產生的蛋白質量，將減少所需劑量的頻率和大小。一種方法是增強脂質納米顆粒從細胞溶酶體內 “逃脫”的能力。這樣，更多的納米顆粒mRNA物質就有機會與細胞制造蛋白質的機器相互作用。例如，交換脂質納米顆粒中天然存在的膽固醇化學變體后，它們就成為了更好的逃脫藝術家。
結語
對抗COVID-19的mRNA疫苗的賽跑尚未解決mRNA療法將面臨的遞送和給藥問題。但它可能已經在其他方面鋪平了道路。首先，疫苗生產商已經證明有可能在短時間內生產出數十億的納米顆粒和mRNA鏈。科學家們也仍在尋找最好的脂質納米粒來將mRNA運送到身體的深處。
但有一天有人發現了這一點，這將是時代變革！
科技創新的星辰大海，確實令人心潮澎湃！
參考來源：
https://science.sciencemag.org/content/370/6523/1388
