肺在比較復雜的環境中工作，其中氧濃度不斷變化，因此組織中的缺氧、高氧可能導致機體中產生壓力，同時細胞能夠對該變化的特定過程產生響應，特別是循環過程中的氧分壓、吸入的空氣必須確保能夠進行合適的細胞應答響應，保持組織處于穩定狀態。
有鑒于此，馬薩諸塞州總醫院Jayaraj Rajagopal等報道了氣道基底干細胞（airway basal stem cell）在缺氧過程中的響應，如何讓孤立性神經內分泌細胞表達旁分泌信號（paracrine signal）改善老鼠的氣道再生。通過這些數據說明了該過程中的復雜機理，說明了受傷后如何調控組織氧的變化。辛辛那提大學醫學院William Zacharias等對該工作的重要性進行總結和評述。
Shivaraju等首先將老鼠長期暴露于8 %的O2氣氛（~60 mmHg）中，該含量會導致系統性缺氧。對于缺氧細胞能夠激發多重細胞機制，產生對轉錄，蛋白穩態、代謝、產生能量等過程的變化。線粒體（Mitochondria）是缺氧過程中關鍵性的傳感作用，在電子傳輸過程中合成反應性氧物種，在細胞缺氧過程中能夠進行累積。
缺氧能夠導致脯氨酰羥化酶結構域蛋白（PHDs）激活缺氧誘導因子HIF（hypoxia-inducible factor）和轉錄過程。當氧含量處于正常水平，PHD結合在HIFα亞單元上，促進泛素化及降解過程；當處于缺氧條件中，HIFα能夠和HIF1β形成異二聚體，從而激發缺氧過程中的基因表達，增殖和凋亡、分化、血管生成和運動等平衡。這些氧傳感器在嚴重的缺氧過程中激發（＜25 mmHg）。當長期處于缺氧條件中，能夠發生壞死或凋亡細胞死亡等發生，導致組織受傷。
Shivaraju等說明了孤立性神經上皮細胞（solitary neuroepithelial cell）在缺氧條件中的擴大，分泌降鈣素基因相關肽Ⅰ（CGRP），隨后作用在其他氣道細胞中促進修復。CGRP受體在缺氧起到上皮中反應上調，促進再生過程。
Shivaraju等人的發現如何與我們在臨床上的呼吸生理知識相結合？在肺部受傷期間，患者經常需要補充氧氣中，有時還會受到機械通氣的額外壓力。較高的吸入氧氣濃度主要通過ROS介導的炎癥引起肺毒性，針對較低的動脈P O 2可以改善嚴重的急性肺損傷的死亡率。Shivaraju等人的發現表明，氣道中NE的膨脹是對缺氧的有益適應，并暗示人為的高氧合目標可能損害對損傷的再生反應。因此，基底細胞的氧感測可以起變阻器的作用，以根據氣道缺氧量調節再生。
相反，較高的動脈血PO2可以改善重癥肺損傷患者的認知結局，強調對肺部“有益”可能對其他器官不是理想的。這種具有挑釁性和臨床意義的二分法指出，需要進行進一步的研究以具體了解氧敏感性和缺氧對全身細胞的影響，從而確定重癥患者的“正確”氧合作用目標。
參考文獻
William Zacharias, Detecting oxygen changes in the lungs, Science 2021, 371 (6524), 32-33
DOI: 10.1126/science.abf4473
https://science.sciencemag.org/content/371/6524/32
