1.通過對(duì)腫瘤相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞仿生，構(gòu)建了具有腫瘤歸巢作用的納米免疫調(diào)節(jié)劑用于追蹤定位腦腫瘤微小遷移灶并觸發(fā)腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡。2.構(gòu)建仿生納米免疫調(diào)節(jié)劑-水凝膠超結(jié)構(gòu)系統(tǒng)，通過多種途徑級(jí)聯(lián)重塑腫瘤殺傷免疫微環(huán)境阻止術(shù)后膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)。免疫治療為癌癥治療帶來了前所未有的改變和希望， FDA 已批準(zhǔn)PD-1/PD-L1及CTLA4等多款單抗藥物用于多種惡性腫瘤的臨床干預(yù)和治療，并獲得令人滿意的療效；然而，目前，尚沒有針對(duì)惡性腦腫瘤尤其是多形性神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）成功的免疫治療方案。GBM腫瘤微環(huán)境高度復(fù)雜，多重因素限制了GBM免疫治療策略的開發(fā)，其中細(xì)胞毒性T細(xì)胞匱乏和免疫抑制型細(xì)胞（如Tregs）聚集是制約GBM免疫治療的主要因素之一。根據(jù)2016年WHO對(duì)GBM的最新分型標(biāo)準(zhǔn)，GBM分為IDH野生型、IDH突變型和NOS型，其中90%以上GBM IDH突變?yōu)镮DH1型突變。IDH1和IDO1是兩種典型的與免疫抑制相關(guān)的生物標(biāo)志物，通過深入的生物信息學(xué)分析和數(shù)據(jù)挖掘，研究者發(fā)現(xiàn)兩者mRNA在GBM患者腫瘤組織中均呈現(xiàn)高表達(dá)，而且兩者均表現(xiàn)出與患者的生存期呈負(fù)相關(guān)性。通過GBM患者臨床樣本分析，研究者進(jìn)一步確證了腫瘤組織IDH1和IDO1的表達(dá)水平明顯高于癌旁正常腦組織。IDH1突變可下調(diào)IFN-γ誘導(dǎo)型趨化因子CXCL10，從而降低了對(duì)活化T細(xì)胞的招募，導(dǎo)致活化T細(xì)胞不能高效進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。IDO1可促進(jìn)色氨酸向犬尿氨酸的轉(zhuǎn)變，增加免疫抑制型Tregs在腫瘤組織的聚集。圖1.免疫抑制相關(guān)生物標(biāo)志物分析鑒于此，山東大學(xué)藥學(xué)院姜新義教授團(tuán)隊(duì)在自組裝寡肽水凝膠和仿生納米免疫調(diào)節(jié)劑基礎(chǔ)上構(gòu)建了一種可原位重塑腫瘤免疫微環(huán)境的納米免疫調(diào)節(jié)劑-水凝膠超結(jié)構(gòu)遞藥系統(tǒng)（THINR-CXCL10@Gel），該系統(tǒng)可無縫銜接臨床手術(shù)治療方案，通過多種途徑級(jí)聯(lián)重塑腫瘤殺傷的免疫微環(huán)境遏制術(shù)后GBM的復(fù)發(fā)。
圖2. 原位遞送可注射仿生納米免疫調(diào)節(jié)劑-水凝膠超結(jié)構(gòu)系統(tǒng)示意圖外科腫瘤切除術(shù)是近75%的GBM患者的第一項(xiàng)臨床干預(yù)措施。然而，由于膠質(zhì)瘤的浸潤(rùn)性和接近功能結(jié)構(gòu)，即使在顯微鏡下手術(shù)也不能完全切除腦實(shí)質(zhì)內(nèi)播散的腫瘤細(xì)胞。顯微鏡下的腫瘤衛(wèi)星常被留下，這通常會(huì)導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。因此，追蹤和清除腫瘤微衛(wèi)星和浸潤(rùn)性膠質(zhì)瘤細(xì)胞在GBM治療中至關(guān)重要。小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)腦腫瘤細(xì)胞具有天然的趨化作用，是腦腫瘤組織中最多的細(xì)胞之一。本研究中作者通過對(duì)腫瘤相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞仿生構(gòu)建了具有腫瘤歸巢作用的納米免疫調(diào)節(jié)劑用于追蹤定位腦腫瘤微小遷移灶并觸發(fā)腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡，產(chǎn)生腫瘤相關(guān)抗原，增加T淋巴細(xì)胞的激活；利用水凝膠貯庫(kù)對(duì)趨化因子CXCL10的緩釋作用，實(shí)現(xiàn)了活化T細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的募集；最后，通過沉默IDO1調(diào)控腫瘤細(xì)胞氨基酸代謝克服Tregs相關(guān)的免疫抑制，進(jìn)一步放大了該腫瘤殺傷的免疫反應(yīng)。圖3. 仿生納米免疫調(diào)節(jié)劑-水凝膠超結(jié)構(gòu)遞藥系統(tǒng)制備和表征
圖4. 原位注射免疫水凝膠系統(tǒng)顯著抑制腫瘤復(fù)發(fā)并延長(zhǎng)術(shù)后GBM小鼠生存期細(xì)胞膜仿生納米載體在腫瘤歸巢靶向方面展現(xiàn)出極大優(yōu)勢(shì), 是近期研究的熱點(diǎn)。本研究中報(bào)告的仿生納米調(diào)節(jié)劑THINR對(duì)腫瘤切除腔周圍的殘余腫瘤細(xì)胞和侵入鄰近腦組織的腫瘤微衛(wèi)星灶有顯著的趨化“追蹤”作用。針對(duì)細(xì)胞膜仿生載體臨床轉(zhuǎn)化異體免疫原性問題，本文作者提出通過敲除同種異體抗原制備“off-the-shelf”即用型仿生膜方法，該技術(shù)可更好地與臨床外科實(shí)踐相協(xié)調(diào)，促進(jìn)細(xì)胞膜仿生載體的臨床轉(zhuǎn)化。
本文作者利用生物信息學(xué)深入挖掘腦腫瘤基因庫(kù)大數(shù)據(jù)提出問題，從基因水平、分子水平、細(xì)胞水平和動(dòng)物組織水平論證了該仿生納米免疫調(diào)節(jié)劑-水凝膠超結(jié)構(gòu)遞藥系統(tǒng)誘導(dǎo)免疫原性死亡，激活和招募T淋巴細(xì)胞，解除Treg細(xì)胞免疫“剎車”的功能和效率，闡明了該系統(tǒng)重塑“熱”腫瘤免疫微環(huán)境遏制GBM術(shù)后復(fù)發(fā)潛在的免疫學(xué)和分子生物學(xué)調(diào)控機(jī)制，為IDH1突變型GBM患者術(shù)后免疫治療提供了精準(zhǔn)免疫治療策略，對(duì)其他“冷”腫瘤的術(shù)后免疫治療也具有一定的借鑒意義。Jing Zhang, Chen Chen, Anning Li, Weiqiang Jing, Peng Sun, Xueyang Huang, Yingchao Liu, Shengchang Zhang, Wei Du, Rui Zhang, Ying Liu, Aihua Gong, Jibiao Wu & Xinyi Jiang. Immunostimulant hydrogel for the inhibition of malignant glioma relapse post-resection 2021.DOI: 10.1038/s41565-020-00843-7
