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第一作者：Bing Tian

通訊作者：劉國生

通訊作者單位：中科院上海有機所

光學(xué)純1,2-二醇是一種最為重要的結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)不僅在天然產(chǎn)物、藥物分子中非常常見，同時還能夠作為重要的有機合成子。烯烴的不對稱雙氧化反應(yīng)是一種具有較高前景的構(gòu)建對映富集1,2-二醇分子的方法。

主要內(nèi)容

目前，雖然烯烴的對映選擇性雙氧化反應(yīng)得到廣泛研究，但是對于端烯烴而言的對映選擇性雙氧化反應(yīng)仍具有較高難度。有鑒于此，中科院上海有機所劉國生等報道了一種Pd(II)催化對映選擇性二乙酰氧基化（diacetoxylation）反應(yīng)方法學(xué)，該方法學(xué)兼容丙烯、丁烯等分子。該方法學(xué)中關(guān)鍵之處在于對簡單的吡啶惡唑烷配體修飾，從而改善Pd(OAc)₂的催化反應(yīng)活性。通過優(yōu)化催化劑體系，對端基烯烴實現(xiàn)了優(yōu)異的反應(yīng)選擇性，能夠?qū)卸鄠€烯烴基團底物中的端基烯烴進行精確的不對稱二乙酰氧基化。

圖1. 反應(yīng)催化劑體系示意圖

反應(yīng)體系的設(shè)計和發(fā)展

人們發(fā)現(xiàn)Pd催化烯烴雙官能團化是一種有效的工具構(gòu)建鄰位烷烴的方法，早在2008年，美國加州大學(xué)爾灣分校Vy M. Dong課題組報道了通過Pd(dppp)(H₂O)₂(OTf)₂作為催化劑、PhI(OAc)₂作為氧化劑對烯烴進行雙氧化反應(yīng)。

圖2. 參考前人工作Vy M. Dong et al. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 10, 2962–2964

后來，2011年，Lutz H. Gade等通過對該反應(yīng)進行機理研究，發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)中通過高價碘中間過程進行，其中Pd僅僅起到Lewis酸的作用。

圖3. 參考前人工作Lutz H. Gade et al. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 10, 3658–3667

因此，作者認為將Pd(dppp)(H₂O)₂(OTf)₂更改為Pd(OAc)₂偏中性，有望通過降低Lewis酸性免于活化PhI(OAc)₂，從而將反應(yīng)調(diào)整為通過Pd催化過程進行。

圖4. 新發(fā)展的反應(yīng)方法學(xué)

通過對反應(yīng)體系進行優(yōu)化，作者發(fā)現(xiàn)通過優(yōu)化吡啶惡唑烷配體，能夠?qū)οN進行對映選擇性鄰位雙氧化反應(yīng)。當在吡啶惡唑烷配體上的惡唑烷中修飾苯基，吡啶上修飾異丙基，對底物的對映選擇性雙氧化反應(yīng)實現(xiàn)了84 %的轉(zhuǎn)化率和92 % ee。

反應(yīng)兼容性

本方法學(xué)對挑戰(zhàn)性較高的難以對映選擇性修飾的簡單烯烴，1-丙烯、1-丁烯進行雙氧化能夠?qū)崿F(xiàn)中等收率（51~65 %）和較好的對映選擇性（91~95 %ee）。隨后作者驗證了1-戊烯、1-己烯同樣能夠得到較好的對映選擇性。官能團兼容性結(jié)果顯示，該方法學(xué)對鹵素、烯丙基酯、酯、羧酸有很好的兼容性，能夠在保持中等至較高的產(chǎn)率同時實現(xiàn)較好的對映選擇性（90~95 %ee）。此外，方法學(xué)兼容磺酸酯、硅基酯、N-對甲苯磺酰基烯丙基胺、芳基鹵等基團（對映選擇性達到90~95 % ee）；；兼容（苯并）噻吩、（苯并）呋喃等雜環(huán)底物；對二烯烴、烯炔底物中的端烯有選擇性。兼容氧化反應(yīng)環(huán)境敏感的取代基，芳基硼酸酯、芳基醛等。

反應(yīng)機理

圖5. 反應(yīng)機理示意圖

該反應(yīng)通過Pd催化對烯烴進行氧化Pd金屬化，隨后在PhI(OAc)₂中進行氧化，將Pd^II氧化為Pd^IV。最后通過還原消除反應(yīng)生成對映選擇性鄰二醇產(chǎn)物。通過氘標記端基烯烴作為底物進行催化手性鄰二醇反應(yīng)，結(jié)果顯示通過選擇性在端基烯烴進行反應(yīng)得到高度選擇性氘標記產(chǎn)物。

對反應(yīng)中的手性選擇性進行研究，結(jié)果顯示該反應(yīng)中通過不對稱親Pd金屬化主要通過反式過程進行，隨后通過OAc對反式親Pd金屬化中間體進行S_N2親核進攻（決速步驟）生成目標產(chǎn)物。

方法學(xué)的應(yīng)用

圖6. 反應(yīng)產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化

作者通過苯丁烯作為底物，進行對映選擇性雙氧化反應(yīng)。隨后通過該方法學(xué)展示了合成構(gòu)建的手性二醇進行轉(zhuǎn)化，展示了能夠用于構(gòu)建多種多樣的衍生產(chǎn)物。此外，作者驗證了從己烯酸乙酯出發(fā)，該反應(yīng)能夠轉(zhuǎn)化為在天然產(chǎn)物中非常重要的手性羥基環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。

參考文獻及原文鏈接

Tian, B., Chen, P., Leng, X. et al. Palladium-catalysed enantioselective diacetoxylation of terminal alkenes. Nat Catal 4, 172–179 (2021). 

DOI: 10.1038/s41929-021-00574-5

https://www.nature.com/articles/s41929-021-00574-5