基因治療是指將外源正常基因導入靶細胞，以糾正或補償缺陷和異常基因引起的疾病，以達到治療目的。鐮狀細胞病是一種遺傳性疾病，由β-珠蛋白基因突變導致異常鐮狀血紅蛋白的產生。因紅細胞呈鐮刀狀而得名。
目前，很多科學家嘗試利用基因療法對遺傳性疾病進行根治。其中，美國上市公司藍鳥生物公司（bluebird bio）開發的LentiGlobin基因治療則是用于治療鐮狀細胞疾病的一種潛在治療方法。然而，近日該公司傳來不好的消息，公司官方宣布暫停該療法的臨床實驗，原因是兩名接受臨床試驗的患者患上了白血病樣癌癥。Science期刊也對其進行了報道。
化療之過？
藍鳥生物公司目前正在調查其用于傳遞治療性基因的病毒是否引起了癌癥，使人們對這種方法的風險重新產生了舊的擔憂。有科學家表示：癌癥也可能源于患者接受化學療法以準備其基因遞送所用的化學療法。但是，無論是什么原因，這都是令人遺憾的發展。
在藍鳥生物試驗中，科學家去除了患者的血液干細胞，并在培養皿中用一種與HIV有關的改良病毒對其進行處理。它裝載編碼載氧蛋白血紅蛋白的DNA，目的是修補患者對該分子的缺陷基因。由于患者的細胞在體外被治療，因此這一步驟稱為“離體”，醫生將這些細胞注入人體。如今，接受最新版藍鳥生物療法的14個人實際上擺脫了因鐮狀紅細胞而引起的痛苦危機。
但今天傳來消息成，其中一項研究中5年前接受治療的患者已發展為急性髓細胞性白血病（AML）。另一個患有骨髓增生異常綜合癥（MDS），后期會發展為AML。同一項研究中的前一位患者于2018年患上了MDS，但測試表明，它可能是由破壞DNA的化學療法導致的，這種化學療法會除掉患者的血細胞，為治療的血細胞騰出空間。
基因療法仍是直因
盡管如此，基因療法仍然是直接因素。在過去的小型臨床試驗中，幾名患有遺傳性免疫疾病的男孩接受了類似的離體基因治療，同樣患上了白血病。在這些病例中，一種攜帶治療基因進入細胞的小鼠病毒將其基因貨物降落在一個開啟癌癥基因的位置。然后，研究人員轉向了一種可能更安全的傳遞系統，即一種慢病毒，該慢病毒也將其攜帶的基因插入宿主的DNA中，但不會觸發癌癥基因。 然而，2019年的一份報告顯示，一只接受慢病毒基因治療的猴子患上了類似白血病的疾病，這表明癌癥風險尚未消除。
藍鳥生物公司今天告訴投資者，盡管他們的科學家已經發現病毒將DNA插入了接受治療的急性髓細胞白血病鐮狀細胞患者的白血病細胞染色體中，但他們還不知道它的位置。他們將觀察病毒DNA是否落在一個已知的促癌基因附近，也許是驅動其活動的原因。該公司表示，這些測試需要幾周的時間。
與此同時，藍鳥生物公司也停止了在歐洲銷售一種經批準的治療方法，這種方法使用同一種載體治療血液病β地中海貧血。該公司股價今天也出現斷崖式暴跌38%。
藍鳥生物股市走勢
去年，另一項使用CRISPR基因編輯工具開啟了胎兒血紅蛋白形式的鐮狀細胞疾病臨床試驗報告了有希望的結果。這種治療方法并不依賴于病毒來遞送CRISPR，而是通過電刺激將CRISPR編輯分子導入培養皿中的細胞。然而，CRISPR本身會產生脫靶效應并重新排列染色體，而這是否會引發癌癥可能需要數年的時間才能知道。
病毒載體的安全隱患
據2020年12月藍鳥生物新聞的報道，該報告稱一名血友病基因治療試驗的患者患上了肝腫瘤。uniQure公司計劃探索其載體腺相關病毒（AAV）的可能作用。盡管AAV被認為比慢病毒在基因治療方面更安全，因為它們并非旨在將其貨物插入細胞的基因組中，但動物研究發現它們有時會插入到基因組當中。
總的來看，無論是慢病毒，還是腺病毒載體遞送基因藥物，都存在著一定的潛在安全風險，基因載體的設計還需要繼續未來數年的探索。
對于遞送基因藥物，目前在生物材料領域也是一個難以攻克的挑戰，利用生物材料（例如脂質體和直接化學修飾）進行遞送基因藥物有一定的應用前景，例如最近報道的新型脂質體遞送CRISPR基因編輯（點擊閱讀），以及無需載體遞送基因藥物（點擊閱讀）。這些材料學的進展為基因遞送提供了另一條途徑。
盡管目前臨床結果顯示出風險，但是基因治療遺傳疾病技術，未來仍可期。
參考來源：
https://www.sciencemag.org/news/2021/02/gene-therapy-trials-sickle-cell-disease-halted-after-two-patients-develop-cancer
