選擇正確的肝癌治療方法取決于腫瘤的大小、位置以及患者的整體健康狀況等因素。一般來說，肝臟移植被認為是最好的選擇，但當肝臟不能使用時，其他治療包括藥物、切除腫瘤的手術或破壞癌細胞的靶向治療。靶向治療，又稱局部區域治療，是指利用極熱或極冷、放射線或化療來破壞腫瘤細胞的療法。肝臟腫瘤的局部區域治療仍然是目前治療資源的基石，盡管已經開發出了多種生物物理方法來殺死腫瘤細胞，但迄今為止，尚未實現通過這些經皮途徑以均勻且可預測的方式遞送藥物的機制。無論目前如何遞送藥物，藥物都會被沖洗掉，而且它們無法均勻分布，這是癌癥治療的致命弱點。鑒于此，梅奧診所的Rahmi Oklu與哈佛大學Samir Mitragotri院士等人開發了一種名為LATTE（Locally-active Agent for Tumor Treatment and Eradication）的離子液體消融劑，可以在成像指導下將其局部注射到體內的大鼠、兔和豬肝臟中。他們能夠在臨床前模型中將化療藥物均勻地分布到肝臟腫瘤和其他實體腫瘤中。這可能解決了困擾癌癥消融的一個問題。成果發表在Science Translational Medicine期刊上，并被選為該期的封面文章。研究人員選擇膽堿-香葉酸鹽離子液體作為基礎成分，制備了一種新型的基于離子液體的組合物。將此離子液體變體與熒光染料吲哚菁綠（ICG）和X射線造影劑ExiTron混合。優化后，通過針頭注射將LATTE瘤內注射到大鼠、兔或豬的肝組織中。通過超聲（US），微計算機斷層掃描（microCT）成像和實時磁共振成像（MRI）監測其擴散能力。并通過近紅外熒光（NIRF）成像監測其載藥能力。圖|經皮注射鹽水，EtOH或LATTE后的腫瘤反應如今，化學療法和免疫療法，已成為許多類型癌癥的標準治療方法。但是，他們面臨許多挑戰。藥物在腫瘤床中的生物利用度低以及在腫瘤部位缺乏T細胞募集和活化是主要障礙。腫瘤內藥物分布不良主要歸因于異常的異質血管網絡，腫瘤中靜水壓力的增加以及細胞外基質的不滲透性。為了克服這些局限性，圖像引導的直接腫瘤內注射是增加藥物生物利用度和分布，增強治療效果并降低毒性的一種替代策略，是一種合乎邏輯的方法。但是，由CT引導的抗癌藥注射入人HCC病變的初步結果顯示，藥物分布不一致，滯留量有限，并且在腫瘤病灶外大量滲出，因此需要其他程序。相反，在大鼠和兔腫瘤模型以及各種人類腫瘤中，研究人員觀察到，注射LATTE會導致單次注射后消融區內的共同給藥藥物（包括常規化療藥物Dox）均勻分布和保留（長達28天）。這些結果表明，在LATTE中直接瘤內注射藥物優于單純藥物溶液的瘤內注射。此外，在消融區保留LATTE和化療藥物可能有助于預防腫瘤復發。LATTE可能通過多種途徑介導其作用。作為鹽，離子液體會在細胞膜上造成滲透失衡。這種滲透失衡會破壞細胞膜。腫瘤內注射氯化鈉在一定程度上誘導了這種作用。但是，與簡單的無機鹽不同，由于離子液體的離子具有疏水性，因此離子液體與細胞膜的相互作用更為活躍。特別地，LATTE的香葉酸成分可以與脂質膜相互作用。分子動力學模擬預測香葉酸與膜的直接相互作用，導致膜結構發生變化。離子液體通過與膜的相互作用介導其對細胞的作用。對基于咪唑鎓離子液體的研究表明，長烴鏈對癌細胞具有更強的細胞毒性，這種作用是由離子液體介導的細胞膜內脂質運動的調節介導的。脂質模擬分子破壞癌細胞膜，隨后殺死細胞。研究人員假設LATTE會導致細胞通透性增加，從而有效地促進治療劑的進入并破壞細胞代謝。體外實驗表明，LATTE促進Dox的內在化，并在低濃度下誘導出針對HepG2的強大細胞毒性，并且與Dox結合使用時，具有更高的殺死癌細胞的潛能。另外，還有數據表明，與單獨的Dox治療相比，LATTE治療可導致ATP迅速大量減少。這是一個重要發現，因為研究表明癌細胞可以通過轉換為糖酵解來維持足夠的ATP，從而引起治療耐藥性。因此，LATTE可以阻止癌細胞利用這種抗性機制。圖|LATTE對HepG2細胞Dox攝取和ATP的影響還有，LATTE在12種不同類型的人類腫瘤中表現出消融活性，這表明LATTE在肝腫瘤和許多其他實體瘤中可能有效。在動物模型中進行的組織學分析表明，LATTE在由巨噬細胞和淋巴細胞組成的消融區中引發了免疫反應，這表明LATTE可能促進了有利于免疫療法的微環境。圖|將圖像引導的LATTE注射入兔VX2肝腫瘤模型1）Dox是實驗中使用的唯一化療藥物。未測試基于蛋白質的抗癌療法（例如酪氨酸激酶抑制劑，血管生成抑制劑，免疫療法或其他化學治療劑）的遞送和功能。LATTE的離子性質可能會影響蛋白質藥物的活性。但已證明不影響胰島素活性2）此外，測試了LATTE消融多種物種和人離體腫瘤中原位肝腫瘤的能力。尚未研究LATTE對轉移、T細胞活化和整體動物存活的影響。3）最后，這項研究沒有完全表征注射LATTE后的免疫反應。未來的實驗將集中于描述LATTE治療后對局部和全身免疫反應的治療效果。總而言之，該結果表明LATTE代表了一類新型的抗癌治療劑，可以在圖像指導下輕松地進行遞送，可能在門診患者中進行。其制備成本低，使用簡單且優于EtOH處理可潛在地導致其在全球范圍內的迅速采用。盡管單獨使用LATTE可以有效地消融組織，但它也可以用作藥物載體或溶劑或在納米顆粒中用作化學療法或其他治療劑，并在延長的消融區內促進藥物的持久性。在臨床環境中，LATTE治療有可能通過使更多患者接受肝移植來改善HCC生存結果。此外，鑒于LATTE具有消融多種腫瘤的能力，它還可幫助治療切除后的殘留腫瘤，轉移性病變或不可切除的腫瘤。Hassan Albadawi, et al., Percutaneous liquid ablation agent for tumor treatment and drug delivery. Science Translational Medicine 10 Feb 2021:DOI: 10.1126/scitranslmed.abe3889https://stm.sciencemag.org/content/13/580/eabe3889
