通訊作者單位：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)，加州大學(xué)洛杉磯分校三氟甲基官能團的雙氟化官能團化是構(gòu)建部分氟化有機分子的有效方法，但是將其中一個、兩個氟原子進行可控的官能團修飾具有較大難度。有鑒于此，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)汪義豐、加州大學(xué)洛杉磯分校Kendall N. Houk等報道一種對三氟乙酰胺、三氟乙酸酯進行連續(xù)C-F鍵官能團化的普適性方法。該方法通過4-二甲氨基吡啶硼酸鹽自由基活化羰基氧自由基，隨后通過自旋中心轉(zhuǎn)移切斷C-F鍵。該方法通過化學(xué)選擇性實現(xiàn)兩步過程分別生成二氟烷基、單氟烷基自由基，隨后通過不同自由基捕獲分子合成了不同氟化產(chǎn)物。作者通過實驗、計算化學(xué)方法對反應(yīng)機理中相關(guān)化學(xué)選擇性進行研究。單氟、雙氟化有機分子在藥物、農(nóng)藥、材料領(lǐng)域中非常重要，其中氟原子起到獨特的物理學(xué)、生物學(xué)作用，合成此類分子長期以往都具有非常重要的意義。在過去十年間，人們發(fā)展了多種單氟、雙氟試劑/前驅(qū)體分子，實現(xiàn)了較好的反應(yīng)方法學(xué)。在分子中通過連續(xù)修飾兩個不同性質(zhì)的氟原子較為困難，這是因為在脫氟化過程中，CF3基團中的C-F鍵強度降低，因此導(dǎo)致徹底的脫氟化。因此如果能夠發(fā)展從價格低廉的CF3作為試劑進行雙氟化、單氟化反應(yīng)，能夠提供一種經(jīng)濟和有價值的方法。圖1.傳統(tǒng)脫氟化反應(yīng)策略。
經(jīng)典CF3官能團化通常基于C-F鍵異裂過程，生成二氟修飾碳正陽離子/碳負離子中間體。相比而言，通過氟烷烴自由基中間體過程進行的方法學(xué)，能夠提供不同的構(gòu)建化學(xué)鍵方法。但是這種氟烷烴自由基過程并未得到廣泛研究，因為切斷C-F鍵所需能量非常高，導(dǎo)致難以直接活化。
K?nig、Jui、Bandar、Gouverneur等近期發(fā)展了從含CF3的芳烴消除F-，從而經(jīng)歷單電子還原產(chǎn)生芳基雙氟甲基自由基作為中間體進行反應(yīng)。該反應(yīng)方法學(xué)的三氟化底物局限在芳烴物種。但是，能夠普適性直接從三氟乙酸衍生物原料出發(fā)選擇性生成二氟/單氟烷基自由基的方法還沒有相關(guān)報道。反應(yīng)體系發(fā)展。通過自由基中心轉(zhuǎn)移SCS（spin-center shift）過程，具體設(shè)計了1,2-自由基離域、消除離去基團過程。該過程在多種生物反應(yīng)中都存在，基于該過程，作者設(shè)計了兩步過程（stage A, stage B），在兩個截斷中分別都能夠?qū)崿F(xiàn)SCS過程切斷三氟乙酸分子中的一個C-F鍵。在Stage A中發(fā)生單氟脫氟反應(yīng)，通過自由基引發(fā)劑進攻羰基氧原子，隨后進行選擇性β-C-F鍵切斷，生成α,α-二氟羰基自由基物種，隨后在自由基捕獲劑作用中生成二氟化產(chǎn)物。在Stage B中，當(dāng)存在多余的自由基引發(fā)劑，能夠進行第二次SCS過程，進一步脫氟生成單氟化產(chǎn)物。通過在反應(yīng)體系中加入兩種自由基引發(fā)劑，能夠有效的實現(xiàn)兩步脫氟反應(yīng)。加入1.5倍量DMAP-BH3，20 mol % TBHN，20 mol % PhSH，1.2倍量NaH2PO4·2H2O，在60 ℃ CH3CN中反應(yīng)，實現(xiàn)脫單氟反應(yīng)；提高DMAP-BH3的當(dāng)量，當(dāng)加入3倍量DMAP-BH3，20 mol % TBHN，20 mol % PhSH，2.4倍量NaH2PO4·2H2O，在二氧六環(huán)中于60 ℃中反應(yīng)，實現(xiàn)脫雙氟反應(yīng)。
進一步的，當(dāng)反應(yīng)溫度提高至120 ℃，同時在反應(yīng)中加入烯烴作為自由基捕獲劑，能夠在脫氟同時，構(gòu)建C-C鍵。據(jù)中科大官方新聞，第一作者、博士生余友杰經(jīng)過了大量的艱苦實驗才完成這項工作。他笑著說：“我都快堅持不下去了，幸好汪老師一直鼓勵我。”審稿人也對這一成果予以高度評價：“發(fā)展了面向單氟和雙氟有機化合物的全新合成方法。”You-Jie Yu et al. Sequential C–F bond functionalizations of trifluoroacetamides and acetates via spin-center shifts, Science 2021,DOI: 10.1126/science.abg0781https://science.sciencemag.org/content/early/2021/03/03/science.abg0781
