第一作者：Jiajia Ma, Shuming Chen, Peter Bellotti通訊作者：Frank Glorius, Kendall N. Houk, M. Kevin Brown通訊作者單位：明斯特大學(xué)，加州大學(xué)洛杉磯分校，印第安納大學(xué)圖1. 光催化/酸輔助惰性氮雜芳烴[4+2]環(huán)加成示意圖脫芳環(huán)加成反應(yīng)是一種將芳烴轉(zhuǎn)化為三維結(jié)構(gòu)有機(jī)分子的有效方法，有望用于構(gòu)建醫(yī)藥化學(xué)相關(guān)重要分子，雖然喹啉、異喹啉和喹唑啉分子中含有雙鍵結(jié)構(gòu)，本質(zhì)上能夠作為二烯烴、烯烴，但是由于芳環(huán)結(jié)構(gòu)非常穩(wěn)定，很少被用于環(huán)加成反應(yīng)。因此對(duì)芳環(huán)進(jìn)行環(huán)加成，非常重要的一點(diǎn)在于需要將芳環(huán)穩(wěn)定性破壞。有鑒于此，明斯特大學(xué)Frank Glorius、加州大學(xué)洛杉磯分校Kendall N. Houk、印第安納大學(xué)M. Kevin Brown等報(bào)道了通過(guò)Ir光敏劑分子將氮雜芳烴激發(fā)為三重態(tài)，促進(jìn)其與烯烴通過(guò)Diels-Alder類似過(guò)程進(jìn)行分子間環(huán)加成反應(yīng)，而且該反應(yīng)具有選擇性，能夠選擇性的在碳芳環(huán)一側(cè)進(jìn)行，通過(guò)控制反應(yīng)條件，解決了區(qū)域選擇性、立體選擇性。加州大學(xué)圣迭哥分校Valerie A. Schmidt以“Perspective”形式對(duì)該項(xiàng)工作的意義進(jìn)行總結(jié)和評(píng)述。
圖2. 光催化/酸輔助惰性氮雜芳烴[4+2]環(huán)加成
環(huán)加成反應(yīng)在有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中作為一種從簡(jiǎn)單結(jié)構(gòu)分子出發(fā)構(gòu)建復(fù)雜結(jié)構(gòu)的最關(guān)鍵的策略，而且具有優(yōu)異的步驟經(jīng)濟(jì)性、原子經(jīng)濟(jì)性，可預(yù)期的對(duì)映選擇性。傳統(tǒng)用于環(huán)加成反應(yīng)的底物包括1,3-丁二烯、烯烴、炔烴以及其它相關(guān)化合物。但是，對(duì)于氮雜環(huán)物種分子，比如喹啉、異喹啉和喹哪啶等分子難以作為環(huán)加成反應(yīng)的原料。這是因?yàn)榇祟惖s芳烴類分子在環(huán)加成反應(yīng)中，首先需要去芳化。氮雜環(huán)類有機(jī)分子實(shí)現(xiàn)去芳化環(huán)加成DAC（dearomative cycloaddition）反應(yīng)中的難點(diǎn)包括：去芳化反應(yīng)具有非常高的能壘；DAC反應(yīng)過(guò)程為吸熱反應(yīng)，喹啉、喹唑啉打破芳香性所需能量分別為81.0 kcal·mol-1、76.5 kcal·mol-1，當(dāng)能夠進(jìn)行此類反應(yīng)的過(guò)程中，副反應(yīng)和逆反應(yīng)可能更容易進(jìn)行；除了動(dòng)力學(xué)、熱力學(xué)問(wèn)題，反應(yīng)選擇性（化學(xué)、區(qū)域、對(duì)映性）也將導(dǎo)致反應(yīng)非常困難。由于脫芳反應(yīng)面臨的各種困難，作者嘗試通過(guò)能量轉(zhuǎn)移方法EnT（Energy transfer）克服反應(yīng)性、選擇性問(wèn)題。通過(guò)能量轉(zhuǎn)移過(guò)程將氮雜芳烴分子激發(fā)至三重態(tài)。通過(guò)這種三重態(tài)中間體，能夠在選擇性角度得到令人滿意的化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性、對(duì)映選擇性，但是相關(guān)報(bào)道中，此類反應(yīng)面臨較多限制：需要電子富集的芳烴作為底物、對(duì)該分子進(jìn)行預(yù)官能團(tuán)化修飾、步驟復(fù)雜、選擇性較低等缺點(diǎn)。在本文工作中，作者通過(guò)EnT反應(yīng)、Br?nsted/Lewis酸介導(dǎo)催化劑（Br?nsted酸：六氟異丙醇、Lewis酸：BF3·OEt2）進(jìn)行協(xié)同催化，對(duì)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的喹啉、異喹啉、喹唑啉等實(shí)現(xiàn)了DAC反應(yīng)。該反應(yīng)展示了較高的[4+2]環(huán)加成選擇性、endo-對(duì)映選擇性。其中，Br?nsted酸條件適用于喹啉底物中修飾的反應(yīng)，Lewis酸條件適用于烯烴底物中修飾的反應(yīng)。圖4. 反應(yīng)條件（A：六氟異丙醇作為Br?nsted酸輔助 B：BF3·H2O作為L(zhǎng)ewis酸輔助）以喹啉、己烯/苯乙烯作為底物，Ir[dF(CF3)ppy]2[dtbbpy]}{PF6}作為光敏劑分子，在六氟異丙醇溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，能夠選擇性的在苯環(huán)上反應(yīng)，分別得到兩種結(jié)構(gòu)產(chǎn)物（產(chǎn)率分別為41 %和46 %），兩種產(chǎn)物都表現(xiàn)為endo-對(duì)映選擇性。當(dāng)?shù)孜镏泻腥〈軌蛴绊懛磻?yīng)選擇性：當(dāng)?shù)孜餅?-甲基喹啉，該反應(yīng)中能夠得到唯一一種產(chǎn)物，產(chǎn)率達(dá)到88 %；當(dāng)烯烴端底物為苯乙烯、4-甲基1-戊烯，反應(yīng)產(chǎn)率為71 %、79 %。當(dāng)改變反應(yīng)條件，在CH2Cl2溶劑中反應(yīng)，加入1.25倍量BF3·OEt2添加劑，通過(guò)BF3和分子中單原子之間相互作用，反應(yīng)中其中一種產(chǎn)物選擇性提高（兩種產(chǎn)物的產(chǎn)率分別為78 %、18 %）。
在該反應(yīng)中，作者通過(guò)實(shí)驗(yàn)、計(jì)算等方法，驗(yàn)證了Br?nsted或者Lewis酸通過(guò)對(duì)基態(tài)喹啉活化，能夠促進(jìn)EnT反應(yīng)過(guò)程的進(jìn)行，是[4+2] DAC成功的關(guān)鍵。對(duì)底物在三重態(tài)條件中的自旋分布情況進(jìn)行計(jì)算，發(fā)現(xiàn)酸介導(dǎo)催化劑修飾喹啉底物的N原子位點(diǎn)，導(dǎo)致底物C5-位點(diǎn)的自旋分布提高。但是這并不是導(dǎo)致優(yōu)異選擇性的全部原因，因?yàn)橛?jì)算發(fā)現(xiàn)決速步驟氣相條件中生成C-C鍵的過(guò)渡態(tài)中并沒(méi)有體現(xiàn)處較好的選擇性。導(dǎo)致區(qū)域選擇性提高的原因還在于過(guò)渡態(tài)中的極性、溶劑穩(wěn)定作用。圖6. 反應(yīng)機(jī)理中間體能量計(jì)算
該反應(yīng)對(duì)喹啉底物中2或8位點(diǎn)修飾的底物具有很好的兼容性。在BF3·OEt2酸（Lewis酸）輔助催化條件中，2-/3-/4-烷基化修飾的喹啉能夠很好的進(jìn)行反應(yīng)；在六氟異丙醇Br?nsted酸輔助條件中，5-/6-/7-/8-修飾的喹啉能夠很好的進(jìn)行反應(yīng)。對(duì)于5-/8-修飾的喹啉，加入2倍量HCl能夠很好的提高反應(yīng)速率。該反應(yīng)對(duì)廣泛的未活化烯烴具有很好的底物兼容性。該方法學(xué)兼容大量官能團(tuán)，包括溴基、酯基、腈基、醛基、膦、硅烷、磺胺基、鄰苯二甲酰亞胺基、多氟化基團(tuán)、苯并噻吩、吡嗪等都具有很好的兼容性。此外，克級(jí)放大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示反應(yīng)能夠很好的進(jìn)行。
Jiajia Ma et al. Photochemical intermolecular dearomative cycloaddition of bicyclic azaarenes with alkenes, Science 2021, 371(6536), 1338-1345DOI: 10.1126/science.abg0720https://science.sciencemag.org/content/371/6536/1338
Valerie A. Schmidt, Getting excited about cycloadditions, Science 2021, 371(6536), 1313DOI: 10.1126/science.abg7834https://science.sciencemag.org/content/371/6536/1313
