盡管有多種治療方式，包括手術、放療和化療，但是在可切除的實體瘤患者中經常發生腫瘤復發。造成腫瘤復發的原因之一是手術后炎癥，可觸發腫瘤生長和轉移。免疫檢查點阻斷的免疫療法通過阻斷免疫檢查點途徑來重新激活腫瘤部位的T細胞，并可能在手術后防止腫瘤復發。然而，只有在不到20％的具有免疫原性腫瘤的患者中，全身性使用檢查點抑制劑可促進持續的臨床反應。此外，對于產生新抗原和內源性T細胞應答的體細胞突變負擔較低的腫瘤，檢查點阻斷是無效的。還有，副作用包括繼發于檢查點阻斷的自身免疫性疾病仍然是一個值得關注的問題。
提供腫瘤特異性T細胞的另一種方法依賴于工程T細胞的過繼轉移。已經表明，表達CAR的T細胞的過繼轉移在患有B細胞源性惡性腫瘤的患者中特別有效。相比之下，CAR-T細胞在實體瘤中的應用仍然具有挑戰性，至少部分是因為實體瘤中的腫瘤微環境具有高度的免疫抑制作用，并誘導CAR-T細胞耗盡。因此，CAR-T細胞與免疫檢查點阻斷劑的結合對于增強實體瘤中CAR-T細胞的活性可能至關重要。
成果簡介
鑒于此，UCLA/浙江大學顧臻教授課題組和美國北卡羅來納大學Gianpietro Dotti等人開發了一種可生物降解的透明質酸水凝膠儲庫，用于緩釋CAR-T細胞和血小板以及一些免疫細胞因子，并將其植入荷黑素瘤荷瘤小鼠模型的腫瘤切除腔中，用于有效地抑制術后的癌癥復發。成果發表在Nature Biomedical Engineering上。
整體思路
該水凝膠包裹了靶向人類硫酸軟骨素蛋白多糖4（CSPG4）的CAR-T細胞。其中，研究人員選擇CSPG4作為靶抗原是因為它在人黑素瘤中高表達，但在正常細胞中其表達受到限制。外科手術切除腫瘤后，可植入的凝膠可作為儲庫以濃縮并逐漸釋放CAR-T細胞。為了維持CAR-T細胞的活性和增殖能力，也將細胞因子IL-15包裹在裝載于水凝膠中的納米顆粒中。
此外，在水凝膠中還包裹與抗PD L1阻斷抗體（aPD L1）偶聯的人血小板，以阻斷PD1/PDL1途徑。手術后發生的炎癥觸發血小板的活化，導致血小板衍生的微粒（PMPs）的形成，這些微粒釋放aPDL1抗體，與腫瘤細胞結合并阻斷PD-L1。
圖|基于工程水凝膠的細胞遞送的表征
實驗結果
小鼠體內實驗表明，工程化水凝膠促進了CAR-T細胞在手術床上的增強分布，而炎性微環境則觸發了血小板活化以及隨后釋放的血小板衍生微粒，這有效地抑制了小鼠體內術后復發癌癥的病灶，而且由于水凝膠儲庫釋放的IL-15，也增強了CAR-T細胞在術后腫瘤部位的增殖能力。此外，該系統還被驗證了可以用于抑制遠端腫瘤。
圖|封裝在水凝膠中的CAR-T細胞可控制WM115黑色素瘤在體內的生長
圖|工程化的水凝膠細胞遞送可促進遠端的抗腫瘤作用
小結：
綜上所述，本文開發的水凝膠創造了一個有利的環境，使CAR-T細胞在術后清除殘留的腫瘤細胞，防止腫瘤復發。此外，手術后通過生物相容性水凝膠儲庫進行局部聯合免疫療法治療可能代表了一種預防可切除腫瘤復發的轉化途徑。
參考文獻：
Hu, Q., Li, H., Archibong, E. et al. Inhibition of post-surgery tumour recurrence via a hydrogel releasing CAR-T cells and anti-PDL1-conjugated platelets. Nat Biomed Eng (2021).
https://doi.org/10.1038/s41551-021-00712-1
