在過去20年中，癌癥的代謝領域確實發(fā)生了爆炸式增長，但是這些都是基于Otto Warburg在1922年發(fā)表的這一觀察結果：癌細胞可以以非常高的速率消耗葡萄糖。Warburg認為癌細胞的生長速度遠大于正常細胞的原因來自于能量的來源差別，癌細胞會偏向使用糖解作用取代一般正常細胞的有氧循環(huán)。這種在有氧狀態(tài)的癌細胞的糖酵解稱為“ Warburg效應”。Otto Warburg也因發(fā)現細胞呼吸氧化酶轉移酶而獲得了1931年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。然而，近日發(fā)表在Nature上的一項研究表明，癌細胞本身并不是消耗葡萄糖的罪魁禍首，腫瘤中的非癌細胞（主要是稱為巨噬細胞的免疫細胞）具有最高的葡萄糖攝取。這顛覆了近100年來開發(fā)和完善的癌癥代謝模型。發(fā)現腫瘤微環(huán)境中不同細胞根據其自身的代謝程序使用不同營養(yǎng)素的發(fā)現可用于開發(fā)新療法和成像策略。100年前，Warburg的觀察通過基于PET進行腫瘤成像，正電子發(fā)射斷層掃描使用葡萄糖的放射性示蹤劑（FDG）根據癌細胞的葡萄糖代謝來“照亮”癌細胞。但是FDG-PET并不總是能提供臨床醫(yī)生所期望的結果。因為照亮的不知道那是癌細胞還是其他細胞。從概念上講，該課題組的方法很簡單：對患有腫瘤的小鼠使用正電子發(fā)射斷層掃描（PET）示蹤劑，分離腫瘤，使用細胞表面標記蛋白和流式細胞儀將腫瘤分為各種細胞類型，并測量細胞中的放射性。研究小組使用了兩種不同的PET示蹤劑，一種用于追蹤葡萄糖，一種用于營養(yǎng)性谷氨酰胺，以及六種不同的腫瘤模型，包括結直腸癌，腎癌和乳腺癌。在每種情況下，他們發(fā)現髓樣免疫細胞（主要是巨噬細胞）具有最高的葡萄糖吸收率，其次是T細胞和癌細胞。相反，癌細胞具有最高的谷氨酰胺吸收。
該研究發(fā)現表明，不連續(xù)的代謝選擇可調節(jié)TME中的葡萄糖和谷氨酰胺攝取。在整個腫瘤的背景下，將每個細胞的葡萄糖攝取量 乘以每類型細胞的豐度即可發(fā)現，癌細胞總體約占葡萄糖攝取量的三分之二，而髓樣細胞則占葡萄糖攝取量的三分之一，而其他免疫細胞則具有可以忽略的貢獻。相比之下，每個細胞和整個腫瘤中谷氨酰胺和脂質的攝取均以癌細胞為主。這些結果支持以下觀點：葡萄糖在TME中沒有受到嚴格限制，而是通過細胞內源性程序和谷氨酰胺攝取來調節(jié)其使用。
該工作表明，不同的細胞群體優(yōu)先從TME中可用的常見代謝物庫中獲取獨特的代謝物。即，將細胞編程為消耗某些特定的營養(yǎng)素，并且在細胞之間分配營養(yǎng)素：癌細胞吸收谷氨酰胺和脂肪酸；而免疫細胞吸收葡萄糖。實驗數據還表明，靶向谷氨酰胺代謝可以用作阻止癌細胞生長的特定策略，同時也可以增加葡萄糖的消耗并改變TME中的免疫表型。此外，髓樣細胞直接消耗FDG的比例超過了癌細胞，因此在PET成像中占測量的腫瘤葡萄糖攝取的相當一部分（30％）。這些發(fā)現還有助于解釋在PET成像中觀察到的FDG親和力在腫瘤內的區(qū)域變異性，以及霍奇金淋巴瘤的FDG親和性，這種疾病的炎癥細胞遠多于轉化的腫瘤細胞。總而言之，理解復雜的TME中不同細胞類型的生物學對腫瘤發(fā)生模型的形成有很大貢獻。該研究擴展了這些方法以評估腫瘤細胞類型的體內代謝特征，并表明單個細胞群體具有不同的營養(yǎng)吸收程序，這些程序可能在其對癌癥治療的反應或耐藥性中起重要作用。Reinfeld, B.I., Madden, M.Z., Wolf, M.M. et al. Cell-programmed nutrient partitioning in the tumour microenvironment. Nature (2021).https://doi.org/10.1038/s41586-021-03442-1
