高度惡性神經膠質瘤的特點是預后較差，中位總生存期（OS）低于2年，五年生存率低于10％。更值得注意的是，在過去20年里，膠質母細胞瘤（GBM）的預后和治療策略沒有改變：手術切除原發性腫塊，然后輔以放療和使用替莫唑胺（TMZ）全身化療是唯一的方法。GBM有浸潤正常腦組織的傾向，因此在切除后6個月內就導致疾病復發。導致GBM預后不良的其他因素與其異質性和血腦屏障（BBB）的存在有關，這限制了藥物的滲透。研究表明，高級神經膠質瘤將包含對治療分子具有不同敏感性的細胞子集，這表明聯合療法可以改善單一療法的預后。此外，到目前為止，雖然有一些方法可以成功地增加了血源性治療藥物通過血腦屏障到血管周圍，例如利用靶向分子的納米藥物、血管滲透促進劑以及聚焦超聲的應用，但這些方法沒有深入到腦組織。通過直接在腫瘤切除腔邊緣插入的藥物儲庫進行局部區域治療以及對流增強的藥物輸送，似乎是全身給藥的替代方法，尤其是在腦瘤的情況下，因為它們會繞過血腦屏障并傳遞大量的藥物分子到腫瘤床。在20世紀90年代末，一種可生物降解的晶片封裝卡莫司汀被引入GBM治療。盡管中位生存時間提高了兩個月，但這種植入物很少使用。最近，同一晶片已升級為共同釋放卡莫司汀和TMZ，在臨床前證實了聯合療法的明顯優勢。然而，顱內藥物庫的治療效果仍然受到藥物在病變組織內有限滲透和分布的影響。鑒于此，來自意大利IIT的Paolo Decuzzi等人報道了一種用于GBM綜合治療的聚合物微網（μMESH）的制備、表征和臨床前試驗。通過該聚合物微網，藥物實現連續釋放，而且由于器柔軟的特性，PLGA網與周圍的生物環境建立了緊密的相互作用。在八個月的觀察期內，與多個對照組（CTRL）相比，μMESH在三種不同的原位腦腫瘤模型中提高了治療效果。成果發表在Nature Nanotechnology上。
采用自上而下的制造方法來實現μMESH的制備，通過中間的聚二甲基硅氧烷（PDMS）模板將特定的幾何特征從硅主模板轉移到PVA層。原始的硅模板和最終的PVA層均具有規則的 20×20 μm2微柱陣列，間距為3 μm。μMESH由兩個不同的隔室組成：微米級聚乳酸-乙醇酸交聯（PLGA）網（隔室1），攜帶疏水性小分子，沉積在聚乙烯醇（PVA）層（隔室2）上，并包埋納米藥物。這樣，μMESH表現為一個雙室，分層設計的藥物倉庫，其中疏水劑分散在PLGA鏈中，而親水劑摻入PVA層中。體外表征表明，在生理溶液中，PVA層逐漸溶解并釋放其貨物。其中μMESH可以對GBM腫瘤球體進行包裹起來。注意，用扁平的PLGA基板（FLAT）卻無法實現這種包裹。對于100 nM的DTXL劑量，μMESH比FLAT更有效地抑制腫瘤球體生長，導致零增殖率。相反，用FLAT處理的球狀體的直徑在15 d內幾乎增加了兩倍。而且，μMESH組具有更高的藥理學活性。
圖|μMESH的體外功能表征研究人員進行了5個體內外組織滲透的實驗，包括在基質膠，腫瘤球，健康小鼠大腦和腫瘤塊進行滲透實驗的探索。所有這些體外和體內特征證實了，從柔順的MESH中釋放的μSPN比SPN更有效地滲透生物組織中。這種現象可歸因于較低的負ζ值，其已被證明可減輕與細胞外基質的粘附相互作用；納米級PVA涂層，隨著顆粒逐漸溶解，可促進顆粒滑動；以及μMESH與周圍環境的緊密接觸，這將在腫瘤邊緣處實現一個高度局部化的納米粒子梯度的儲庫。在膠質母細胞瘤的原位模型中，μMESH消除了切除后的疾病復發，并延長未切除腫瘤的生存期。單次μMESH施用比TMZ的多次靜脈注射以及一次性顱內注射載有DTXL/DICL納米顆粒的更有效。在腫瘤切除后250 天，單次應用μMESH可以分別在U-87 MG和hCSC腫瘤中提高80％和100％的存活率。利用納米/微細加工技術提供的精確尺寸控制，已設計了分級的藥品倉庫（μMESH），可將DTXL負載的納米藥物和DICL組合用于惡性神經膠質瘤。μMESH的模塊化結構允許裝載多種治療分子和納米藥物，可能包括RNA和免疫治療劑。此外，每種治療劑的絕對量可以在制造過程中進行微調和獨立調整，從而支持針對患者的劑量和干預措施。與常規治療（如TMZ全身給藥或顱內注射納米藥物）相比，μMESH的優越性能取決于其適應和與復雜表面相互作用，實現高度局部化藥物儲庫并促進深層組織滲透的能力的納米藥物的數量。這些特征共同代表了一種理想的組合，可以使用一系列組合療法來改善最具侵略性的腦腫瘤的預后。Di Mascolo, D., Palange, A.L., Primavera, R. et al. Conformable hierarchically engineered polymeric micromeshes enabling combinatorial therapies in brain tumours. Nat. Nanotechnol. (2021). https://doi.org/10.1038/s41565-021-00879-3
