研究難點——缺乏制造精確結構和多價態的抗體組裝體的策略與目標靶標緊密結合的抗體在生物學研究和醫學中起著核心作用，被廣泛用于治療和研究等各個領域。通常為了增強信號傳導，從而提高實際應用中的功效，可以將抗體融合到聚合物上或將抗體片段連接在一起生成抗體簇合物。但是，當前缺乏用于制造具有一系列精確結構和價態的抗體組裝體的方法。主要研究內容——開發蛋白質設計策略，用于抗體的可控精準組裝美國華盛頓大學的David Baker教授等通過理論設計蛋白質，從而將抗體組裝成具有不同化合價和對稱性的精確組裝體結構。這種無需共價修飾即可將抗體組裝到均質且有序的納米籠中的方法將在研究和醫學中具有廣泛的用途。開發了一種計算機輔助蛋白質設計的方法，該蛋白質可將抗體或Fc融合體定位在常規二面體和多面體結構的對稱軸上。這樣的設計可以將任意抗體驅動到均一且結構明確的納米籠中，并且這樣的組裝體可能對細胞信號傳導產生顯著影響。設計的抗體納米籠由兩個部分組成：一個是結合抗體的同源寡聚蛋白，另一個是抗體本身。該蛋白質可以在多種結構中驅動抗體納米籠的組裝，從而可以控制對稱性和抗體效價， 不同化合價增強了抗體依賴性信號傳導。抗體納米籠是通過螺旋間隔域結構將抗體恒定域結合模塊與環狀寡聚體剛性融合，從而在二聚抗體和環狀寡聚體的對稱軸處產生不同二面體或多面體結構。該方法具有普適性，成功設計了多種形成抗體納米籠的蛋白質。這些蛋白質可將任何與A結合蛋白的抗體精確地聚集成具有價態和幾何形狀的納米籠中。只需將抗體與相應的設計蛋白混合即可用2、6、12或30種抗體形成抗體籠，而無需對抗體進行任何共價修飾。將受體結合抗體或病毒中和抗體整合到抗體納米籠中，可增強其在一系列細胞系統中的生物學活性。1）進行高效的抗體自組裝形成納米籠結構：開發了一種計算機輔助蛋白質設計的新策略，通過簡單混合，可以輕松地將兩種或更多種不同的受體結合抗體或Fc融合物摻入同一籠中，從而探索以不同化合價和幾何形狀聚集不同受體和共調節劑對下游信號的影響。2）普適性高，同時控制對稱性和抗體效價：設計的抗體納米籠由結合抗體的同源寡聚蛋白以及抗體本身兩個部分組成。除此之外，可以在多種結構中驅動抗體納米籠的組裝，并控制對稱性和抗體效價，其中不同化合價增強了抗體依賴性信號傳導。圖5 α-CD40和α-CD3/28 抗體納米籠對免疫細胞的激活作用。3）抗體納米籠是通過與環狀寡聚體剛性螺旋融合，可以實現各種幾何形狀和方向的組裝，從而在二聚抗體和環狀寡聚體的對稱軸處產生不同二面體或多面體結構。該設計策略可以推廣到將其他有價值的同型低聚物摻入籠狀結構中。4）所獲得的的抗體納米籠具有極大的生物學應用前景：這些蛋白質可將任何與A結合蛋白的抗體精確地聚集成具有價態和幾何形狀的納米籠中。只需將抗體與相應的設計蛋白混合即可用2、6、12或30種抗體形成抗體籠，而無需對抗體進行任何共價修飾。將受體結合抗體或病毒中和抗體整合到抗體納米籠中，可增強其在一系列細胞系統中的生物學活性。圖6納米籠組裝體增強SARS-CoV-2偽病毒的中和作用Robby Divine, Ha V. Dang, George Ueda, et al. Designed proteins assemble antibodies into modular nanocages. Science 02 Apr 2021.DOI：10.1126/science.abd9994https://science.sciencemag.org/content/372/6537/eabd9994
