納米醫(yī)學(xué)作為一種可以徹底改變癌癥治療方法的有效策略，已經(jīng)被廣泛地探索。一些納米藥物，例如結(jié)合白蛋白的紫杉醇和包裹脂質(zhì)體的伊立替康，可以通過復(fù)雜的給藥過程減輕藥物的不良反應(yīng)，提高療效。然而，抗癌納米藥物的治療效果仍遠(yuǎn)低于預(yù)期。癌癥藥物傳遞需要克服一系列復(fù)雜的生理和病理障礙。一般來說，對細(xì)胞和蛋白質(zhì)的非粘性（或“隱形”）被認(rèn)為是納米藥物在血液中保持足夠時間并滲入腫瘤組織所必需的，而腫瘤從毛細(xì)血管滲出和細(xì)胞內(nèi)化步驟需要納米藥物與細(xì)胞膜相互作用。因此，納米藥物的表面通常被設(shè)計成經(jīng)歷一個從隱形到粘性的轉(zhuǎn)變。通過用一些聚合物（例如，PEG和聚兩性離子）或仿生白細(xì)胞膜覆蓋其表面，使納米藥物在血液循環(huán)中隱身，然后用靶向或結(jié)合配體進(jìn)行功能化以恢復(fù)其細(xì)胞結(jié)合能力。因此，納米藥物與用于這些功能的不同功能成分或部分結(jié)合在一起。但是，很難對每種成分的體內(nèi)行為進(jìn)行表征，并建立符合此類復(fù)雜納米藥物良好生產(chǎn)規(guī)范的生產(chǎn)工藝，因此很少進(jìn)入臨床轉(zhuǎn)化階段。因此，能夠簡化結(jié)構(gòu)但保留這些功能的獨特設(shè)計策略是開發(fā)轉(zhuǎn)化納米藥物的關(guān)鍵。浙江大學(xué)申有青/顧臻等人在2019年的一篇Nature Nanotechnology上的研究證明，與細(xì)胞結(jié)合的納米載體可以利用吸附介導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)運（AMT）實現(xiàn)有效的腫瘤外滲和滲透，而不是使納米藥物表面隱形以促進(jìn)腫瘤的穿透。因此，浙江大學(xué)申有青等人進(jìn)一步假設(shè)了一種對蛋白質(zhì)沒有粘性但能與細(xì)胞結(jié)合的納米藥物，能夠有效地遞送癌癥藥物。這是因為：對蛋白質(zhì)的非粘性通常會延長納米藥物在血液循環(huán)中的壽命；與紅細(xì)胞（RBC）結(jié)合從而“搭便車”也使納米藥物的流通時間更長；與腫瘤毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞（tEC）結(jié)合，隨后腫瘤細(xì)胞通過胞吞作用促進(jìn)外滲和腫瘤滲透。這種設(shè)計的關(guān)鍵方面是對蛋白質(zhì)不粘性和適當(dāng)?shù)募?xì)胞結(jié)合親和力，因為血液中蛋白質(zhì)的吸附會迅速引起調(diào)理作用和免疫系統(tǒng)的快速清除，而與細(xì)胞的強結(jié)合會導(dǎo)致血液凝塊和RBC聚集，并使納米藥物無法轉(zhuǎn)移至tEC進(jìn)行外滲。于此，該課題組近期在Nature Biomedical Engineering上表明聚（2-（N-氧化物-N，N-二乙氨基）甲基丙烯酸乙酯）（OPDEA），這是一種不結(jié)合蛋白質(zhì)的磷脂結(jié)合性兩性離子，能夠有效地進(jìn)行癌癥藥物輸送，具有很高的治療效果。他們表明，小分子抗癌藥物（SN38）與OPDEA結(jié)合物，能夠可逆地與細(xì)胞膜結(jié)合，而且與磷脂的相互作用很弱。聚兩性離子-藥物結(jié)合物吸附到腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞上，然后再吸附到癌細(xì)胞上，有利于它們通過胞吞作用介導(dǎo)的外滲進(jìn)入腫瘤間質(zhì)和浸潤到腫瘤中，從而實現(xiàn)腫瘤治療。圖|OPDEA-SN38的結(jié)合以及藥物遞送過程體外試驗表明，OPDEA可以很好的被細(xì)胞內(nèi)化，在體內(nèi)具有長的血液循環(huán)半衰期，并且可逆地與細(xì)胞膜結(jié)合。此外，與對照組相比，OPDEA可以滲透到腫瘤內(nèi)部，且具有明顯的抗腫瘤效果。圖|OPDEA的體外腫瘤滲透和體內(nèi)腫瘤滲出圖|OPDEA偶聯(lián)物和膠束的體外和體內(nèi)抗癌活性綜上所述，研究人員成功設(shè)計了具有細(xì)胞膜親和力的兩性離子-藥物結(jié)合物，實現(xiàn)了增強的腫瘤滲透性并延長的血液循環(huán)。聚兩性離子-藥物結(jié)合物的簡單性和效力應(yīng)有助于設(shè)計臨床轉(zhuǎn)化的抗癌納米藥物。Chen, S., Zhong, Y., Fan, W. et al. Enhanced tumour penetration and prolonged circulation in blood of polyzwitterion–drug conjugates with cell-membrane affinity. Nat Biomed Eng (2021). https://doi.org/10.1038/s41551-021-00701-4
