每年，流感病毒估計會導致29萬至65萬例死亡。現有的流感疫苗需要季節性使用，通常不能預防許多引起疾病的循環流感毒株，以及另一種流感大流行的威脅。
當今可用的大多數流感疫苗都是四價的，這意味著它們是由四種不同的流感病毒株制成的。每年，世界衛生組織都押注最流行的四種毒株，但這些預測可能或多或少準確。這就是為什么我們常常以“不匹配的”流感疫苗告終，這些疫苗仍然有用，但只是部分有效。
當前的季節性疫苗主要引起針對血凝素（HA）糖蛋白頭部結構域中免疫優勢高變表位的抗體，從而導致有限的保護范圍。HA莖中的表位具有更廣泛的交叉反應潛力，但目前的疫苗并未有效地將它們作為靶點。因此，因此，一些抗原設計工作集中于減少針對HA頭部結構域的反應，以引起改善的以莖為中心的反應，否則是亞顯性的。在自組裝蛋白納米顆粒上呈遞HA的多價陣列（可被免疫系統有效識別并誘導強大的體液反應）也改善了莖部對定向抗體的誘導作用。
最近，“鑲嵌”（mosaic）納米顆粒免疫原被認為是提高疫苗誘導抗體反應廣度的一種通用方法，其中幾個相關的抗原一起顯示在同一納米顆粒表面。然而，一些寡聚抗原（如HA）的可控共展示的簡單且可擴展的方法尚未建立。
成果簡介
鑒于此，美國NIH的Masaru Kanekiyo、Barney S. Graham和華盛頓大學Neil P. King等人使用計算設計的雙組分納米顆粒，從兩個不同的蛋白質構建塊的多個副本構建，以生成可控制地共同顯示多種流感HA三聚體的納米顆粒免疫原。
簡單點來講就是相當于拼樂高的組裝方式，不同的抗原（HA糖蛋白三聚體）可以按定義的比例顯示在單個納米顆粒上。除了簡化多價流感疫苗的構建外，該系統還可以將各種抗原排列在井井有條的陣列中。在動物研究中，基于新納米顆粒方法的有序鑲嵌疫苗提供的保護作用至少與目前四價流感疫苗提供的保護作用一樣廣泛。成果發表在Nature期刊上。
具體設計思路
研究人員組裝了四個納米粒子，每個納米粒子僅摻入了四個不同的HA三聚體之一；也就是說，四個納米粒子中的每一個都包含一個不同的HA三聚體。將這些納米顆粒混合在一起成為四納米顆粒混合物。還組裝了另一個納米粒子，該納米粒子將四個不同的HA三聚體結合在一個納米粒子上，稱為鑲嵌納米粒子。納米顆粒包含20個HA三聚體。在鑲嵌納米顆粒中，體外組裝能夠精確控制多個不同HA三聚體在規定比例下的共顯示。
圖|HA納米顆粒免疫原的設計與表征
相當或優于四價疫苗
接下來，研究人員描述了在小鼠、雪貂和非人靈長類動物中評估雞尾酒（qsCocktail-I53_dn5）、鑲嵌納米粒（qsMosaic-I53_dn5）和2017-2018四價流感疫苗（QIV）三種方式的免疫原性的實驗。總的來說，這兩種納米顆粒免疫原誘導的中和活性大致相當于或優于QIV，鑲嵌納米粒子在某些挑戰方面優于雞尾酒的。
圖|疫苗引起的針對小鼠，雪貂和NHP中疫苗匹配病毒的抗體反應
更廣泛的保護
納米疫苗（而非商業疫苗）誘導了針對疫苗制劑中未包含的病毒的保護性抗體反應。其中包括被認為是大流行威脅的禽流感病毒H5N1和H7N9。這也表明了，即使在高變頭部結構域發生抗原錯配的情況下，這兩種納米顆粒也可能能夠提供穩定的年度抗季節性流感病毒的保護。
圖|中和歷史H1N1和H3N2病毒并提供防護
圖|疫苗引起的異型抗體反應和保護性免疫
總結與展望
盡管該納米顆粒疫苗引起的廣度的免疫學或結構基礎需要進一步研究，但很明顯，在組裝好的納米顆粒上呈遞HA至關重要。根據此處提供的數據，已經為計劃的I期臨床試驗生產了帶有更新的血凝素蛋白的qsMosaic-I53_dn5變體。除了評估安全性和反應原性之外，該試驗的數據還應揭示復雜且個性化的流感暴露史對這種納米顆粒免疫原引發的反應的影響，并使我們更接近通用流感疫苗。
總的來說，研究人員開發了實驗性流感疫苗，可以保護動物免受各種季節性和大流行性流感毒株的侵害。鑲嵌疫苗產品目前正朝著臨床測試的方向發展。如果證明是安全有效的，鑲嵌疫苗可以通過提供針對當前疫苗無法充分覆蓋的更多株系的保護作用，激發人們對下一代流感疫苗可以替代當前季節性選擇的信心。
參考文獻：
Boyoglu-Barnum, S.,Ellis, D., Gillespie, R.A. et al. Quadrivalent influenza nanoparticle vaccinesinduce broad protection. Nature (2021).
https://doi.org/10.1038/s41586-021-03365-x
