免疫調節失敗會導致自身免疫性疾病。人們已經認識到調節性T細胞（Tregs）通過其誘導和維持免疫耐受的能力來確保免疫穩態是至關重要的。然而，在實驗和臨床上使用非特異性的樹突狀細胞治療自身免疫性疾病有可能增加患者全身免疫抑制的風險。
為了克服這些障礙，已經報道了一些方法，包括通過在T細胞啟動過程中給予自身抗原來產生抗原特異性Treg，這些Treg抑制炎癥發病機制和自身免疫而不損害整體免疫應答。盡管這些方法在自身免疫和慢性炎癥的實驗動物模型中顯示出了有效性，但對人類疾病的顯著治療效果尚未見報道。
這可能歸因于以下事實：在臨床轉化中，很難在已建立的自身免疫性疾病患者的免疫系統失調的情況下產生長期的免疫耐受性，而患者可能會疾病復發。因此，在重建平衡的免疫系統之前，破壞炎癥免疫反應驅動自身免疫是發展抗原特異性免疫治療的合理策略。
成果簡介
鑒于此，第四軍醫大學金巖、Shiyu Liu和西安交通大學陳鑫等人開發了一種模塊化免疫穩態微粒（IHM），可通過誘導活化T細胞凋亡和重建調節性T細胞來治療多種小鼠自身免疫模型。成果以題為“Modular immune-homeostatic microparticles promote immune tolerance in mouse autoimmune models”發表在Science Translational Medicine雜志上，并被選為封面文章。
微粒的構建
為了治療自身免疫性疾病，研究人員合成了由修飾的介孔二氧化硅納米粒子（MSN）和聚合物微球組成的IHM。聚合物微球是由聚丙烯酸-聚甲基丙烯酸羥乙酯-聚乳酸（PAA-PHEMA-PLLA）和聚乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）通過雙重乳液法形成的。然后通過酰胺化反應將微球覆蓋在氨基和硫醇共官能化的MSNs（NH2-MSNs-SH）上。通過開環反應（在NH2和EO之間）和點擊反應（在SH和C═C之間）引入聚乙二醇和環氧基團，進一步實現了雙環氧官能化聚乙二醇（EO-PEG-EO）和聚乙二醇二甲基丙烯酸酯（PEGMEMA）的逐步改性從而生成PLLA / PLGA微球–MSNs –PEG/PEGEO（PMPC）。
MSN的目的是通過釋放功能性生物分子并以順序方式直接相互作用來操縱免疫細胞。為了在自身免疫中耗盡活化的T細胞，研究人員在IHM中封裝了單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1），可誘導T細胞遷移到炎癥部位，并將細胞死亡配體（FasL）固定在IHM的表面，FasL刺激活化的T細胞的凋亡。
圖|IHM的構建和表征
通過FasL/Fas途徑誘導凋亡
體外相關試驗表明，裝載MCP-1的IHM能夠特異性地促進活化T細胞的遷移，并能促進了活化的T細胞向IHM的遷移，從而顯著增強了IHM誘導T細胞凋亡的能力，而缺少FasL的PMPC對T細胞凋亡的頻率沒有影響。因此，IHM在體外可通過FasL/Fas途徑有效促進活化的T細胞通過MCP-1遷移并誘導其凋亡。
圖|IHM在體外募集和誘導活化T細胞凋亡
結腸炎模型
在結腸炎的實驗模型中，IHM在靜脈內給藥后迅速釋放MCP-1，然后通過IHM表面上的Fas配體誘導其凋亡。這觸發了專職巨噬細胞攝取凋亡性T細胞并產生大量轉化生長因子-β（TGF-β），從而推動了調節性T細胞的分化。即IHM注射顯著減少了T H 17細胞的比例并增加了Tregs的比例。此外，IHMs也升高了血清中TGF-β的濃度。數據表明，在鼠結腸炎模型中，IHMs誘導免疫調節并減少炎癥。
圖|IHMs在炎性結腸炎中誘導免疫耐受
模塊化設計的其他應用
此外，IHM的模塊化設計使IHM可以用自身抗原肽進行工程改造，研究人員使用MOG35–55作為自身抗原肽裝載于IHM中，可以誘導抗原特異性免疫耐受以抑制自身免疫性腦脊髓炎（EAE）。此外，還可以裝載有糖尿病相關自身抗原GAD 524–543，而對非肥胖糖尿病進行治療。總之，實驗結果證明了MCP-1的趨化性、FasL/Fas誘導的T細胞凋亡和TGF-β的釋放是IHMMOG和IHMGAD分別產生抗原特異性免疫耐受和改善自身免疫性腦脊髓炎和非肥胖糖尿病模型所必需的。
圖|MCP-1、FasL和TGF-β對于IAEMOG在EAE小鼠中誘導抗原特異性免疫耐受是必不可少的
圖|MCP-1、FasL和TGF-β對于IHMGAD在高血糖NOD小鼠中誘導的抗原特異性免疫耐受是必不可少的
小結
本研究證明IHMs是一種模塊化的治療各種自身免疫疾病的策略，它只需將自身抗原裝入微粒中即可。總之，IHMs通過誘導T細胞凋亡和促進樹突狀細胞分化，為三種不同的自身免疫模型提供了有效的治療策略。本研究為誘導體內抗原特異性免疫耐受提供了一種有前景的治療策略。
參考文獻：
