圖丨哈佛Wyss學(xué)院
美國(guó)FDA調(diào)查顯示，新藥的研發(fā)從合成到臨床試驗(yàn)的周期平均長(zhǎng)達(dá)10年，費(fèi)用達(dá)5-10億美元，耗資巨大，而關(guān)鍵是到了人體試驗(yàn)還不一定起作用，這使得新藥開發(fā)一直保持著高投入低產(chǎn)出的局面。
器官芯片是一種多通道，包含有可連續(xù)灌流腔室的三維細(xì)胞培養(yǎng)裝置。器官芯片由兩大部分組成，一是本體，由相應(yīng)的細(xì)胞按實(shí)體器官中的比例和順序搭建；二是微環(huán)境，包括器官芯片周邊的其它細(xì)胞，分泌物和物理力。器官芯片是人工器官的一種類型。
上一年，器官芯片大牛Donald E. Ingber教授于在一天內(nèi)同時(shí)發(fā)表了3篇關(guān)于器官芯片的最新研究在Nature Biomedical Engineering期刊上，分別是：實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化培養(yǎng)多達(dá)10個(gè)器官芯片，發(fā)現(xiàn)人骨髓芯片可重構(gòu)骨髓毒性，并基于器官芯片定量預(yù)測(cè)人類藥代動(dòng)力學(xué)。近日，Donald E. Ingber教授再次將器官芯片發(fā)表Nature Biomedical Engineering，本次研究致力于新冠肺炎等流感病毒的藥物篩選
在大流行期間，抗病毒藥物的快速重新利用尤為緊迫。但是，用于評(píng)估候選藥物的快速分析通常涉及體外篩選和細(xì)胞系，這些篩選和細(xì)胞系不能在組織和器官水平上再現(xiàn)人類生理學(xué)。于此，哈佛大學(xué)Donald E. Ingber等人展示了由高度分化的人支氣管氣道上皮和肺血管內(nèi)皮襯成的微流體支氣管氣道芯片可以模擬病毒感染、毒株依賴性毒力、細(xì)胞因子的產(chǎn)生和循環(huán)免疫細(xì)胞的募集。1）在感染了甲型流感的氣道芯片中，納法莫司與奧司他韋的共同給藥使奧司他韋的治療時(shí)間窗口增加了一倍。在感染了假型新型冠狀病毒2（SARS-CoV-2）的芯片中，臨床上相關(guān)劑量的抗瘧藥阿莫地喹抑制感染，但臨床劑量的羥氯喹和其他抗病毒藥物在靜態(tài)條件下不起作用。2）研究人員還顯示，阿莫地喹在受天然SARS-CoV-2挑戰(zhàn)的倉鼠中顯示出實(shí)質(zhì)性的預(yù)防和治療活性。芯片上的人呼吸道可以加速具有潛在用途的治療方法和預(yù)防方法的鑒定。Si, L., Bai, H., Rodas, M. et al. A human-airway-on-a-chip for the rapid identification of candidate antiviral therapeutics and prophylactics. Nat Biomed Eng (2021).https://doi.org/10.1038/s41551-021-00718-9
1. Nature Biomed. Eng.:實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化培養(yǎng)多達(dá)10個(gè)器官芯片
器官芯片可以再現(xiàn)器官水平（病理）生理學(xué)，但藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)分析需要通過血管灌注連接的多器官系統(tǒng)。于此，哈佛大學(xué)Donald E. Ingber教授等人開發(fā)了一種“詢問器”，它采用自動(dòng)化液體分裝技術(shù)（liquid-handling robotics）、定制軟件和集成的移動(dòng)顯微鏡，用于在標(biāo)準(zhǔn)組織培養(yǎng)箱中對(duì)多達(dá)10個(gè)器官芯片進(jìn)行自動(dòng)培養(yǎng)、灌注、培養(yǎng)基添加、流體連接、樣本采集和原位顯微鏡成像
當(dāng)通過普通血液替代物進(jìn)行間歇性地流體耦合時(shí)，機(jī)器人詢問器可維持8個(gè)血管化的雙通道器官芯片（腸、肝、腎、心、肺、皮膚、血腦屏障和大腦）的活力和器官特異性功能達(dá)三周。研究人員使用了機(jī)器人詢問器和實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)的生理學(xué)多室降階模型，定量預(yù)測(cè)了菊粉示蹤劑在多器官人體芯片的分布。自動(dòng)培養(yǎng)系統(tǒng)能夠在不影響流體耦合的情況下，對(duì)器官芯片中的細(xì)胞進(jìn)行成像，并對(duì)血管和間質(zhì)室進(jìn)行重復(fù)取樣。
Novak,R., Ingram, M., Marquez, S. et al. Robotic fluidic coupling and interrogationof multiple vascularized organ chips. Nat Biomed Eng (2020).https://doi.org/10.1038/s41551-019-0497-x2. Nature Biomed.Eng.: 人骨髓芯片可重構(gòu)骨髓毒性在藥物、放射線或基因突變引起的骨髓毒性應(yīng)激下，活體骨髓（BM）的不易接近阻礙了其病理生理學(xué)的研究。有鑒于此，哈佛大學(xué)Donald E. Ingber教授等人展示了血管化的人骨髓芯片（BM芯片）可維持多種血細(xì)胞系的分化和成熟超過4周，同時(shí)提高CD34+細(xì)胞的維持，并且它重構(gòu)了BM損傷的各個(gè)方面，包括在化療藥物和電離輻射的臨床相關(guān)暴露后的骨髓紅細(xì)胞毒性，以及藥物誘導(dǎo)骨髓抑制后的BM恢復(fù)。該芯片包括一個(gè)充滿纖維蛋白凝膠的流體通道，在其中共同培養(yǎng)CD34+細(xì)胞和源自BM的基質(zhì)細(xì)胞；一個(gè)由人血管內(nèi)皮襯里并灌注有培養(yǎng)基的平行通道；以及一個(gè)將兩個(gè)通道分開的多孔膜。還發(fā)現(xiàn)，含有來自罕見遺傳疾病Shwachman-Diamond綜合征患者的細(xì)胞的BM芯片可重現(xiàn)關(guān)鍵的造血缺陷，并導(dǎo)致中性粒細(xì)胞成熟異常的發(fā)現(xiàn)。作為造血功能障礙的體外模型，BM芯片可以作為研究BM病理生理學(xué)的人特異性替代動(dòng)物試驗(yàn)。Chou,D.B., Frismantas, V., Milton, Y. et al. On-chip recapitulation of clinical bonemarrow toxicities and patient-specific pathophysiology. Nat Biomed Eng (2020).https://doi.org/10.1038/s41551-019-0495-z3. Nature Biomed. Eng.:器官芯片可定量預(yù)測(cè)人類藥代動(dòng)力學(xué)在動(dòng)物中進(jìn)行的藥物藥代動(dòng)力學(xué)（PKs）和藥效學(xué)（PDs）分析通常不能預(yù)測(cè)人體內(nèi)的藥物PKs和PDs，并且體外PK和PD模型不能提供定量的PK參數(shù)。在這里，有鑒于此，哈佛大學(xué)Donald E. Ingber教授等人展示了人體中首過藥物吸收、代謝和排泄的生理PK模型，即使用來自多個(gè)流體連接的兩通道器官芯片的計(jì)算規(guī)模數(shù)據(jù)，以預(yù)測(cè)口服尼古丁的PK參數(shù)（使用腸道、肝臟和腎臟芯片）和靜脈注射順鉑的PK參數(shù)（使用耦合的骨髓、肝和腎芯片）。芯片的相連是通過其襯有內(nèi)皮的通道依次進(jìn)行共同血液替代物的自動(dòng)化液體傳輸而連接的，并共享動(dòng)靜脈混合液。研究還顯示，順鉑PD的預(yù)測(cè)與先前報(bào)道的患者數(shù)據(jù)相符。PK和PD參數(shù)的定量從體外到體內(nèi)轉(zhuǎn)化，以及通過流體耦合器官芯片對(duì)藥物吸收、分布、代謝、排泄和毒性的預(yù)測(cè)可以改善I期臨床藥物給藥方案的設(shè)計(jì)試驗(yàn)。Herland,A., Maoz, B.M., Das, D. et al. Quantitative prediction of human pharmacokineticresponses to drugs via fluidically coupled vascularized organ chips. Nat BiomedEng (2020).https://doi.org/10.1038/s41551-019-0498-9Donald E. Ingber，哈佛大學(xué)Wyss生物啟發(fā)工程研究所的創(chuàng)始主任，哈佛醫(yī)學(xué)院的Judah Folkman教授。Ingber是生物啟發(fā)工程領(lǐng)域的先驅(qū)，在Wyss研究所，他目前領(lǐng)導(dǎo)著多方面的努力，以開發(fā)突破性的生物啟發(fā)技術(shù)來促進(jìn)醫(yī)療保健并提高可持續(xù)性。他的工作在機(jī)械生物學(xué)、腫瘤血管生成、組織工程、系統(tǒng)生物學(xué)、納米生物技術(shù)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)方面取得了重大進(jìn)展。通過他的工作，英格爾也幫助打破了科學(xué)、藝術(shù)和設(shè)計(jì)之間的界限。Ingber發(fā)表了430多篇論文和擁有150項(xiàng)專利，創(chuàng)建了5家公司，并在全球進(jìn)行了517次演講。他是美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)院和藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院院士，美國(guó)國(guó)家發(fā)明家學(xué)會(huì)和美國(guó)醫(yī)學(xué)和生物工程學(xué)會(huì)成員。他在2012年被《Nature Biotechnology》雜志評(píng)為全球20大轉(zhuǎn)化研究人員之一，在2015年被《ForeignPolicy magazine》雜志評(píng)為全球領(lǐng)先思想家，并且在其他學(xué)科中也獲得了無數(shù)榮譽(yù)。Ingber最新開發(fā)的一些技術(shù)包括用于醫(yī)療設(shè)備的抗凝劑表面涂層；一種類似于透析的敗血癥治療儀；剪切應(yīng)力激活的納米療法；以及人體器官芯片。2015年，Ingber的的“芯片上的器官”技術(shù)被倫敦設(shè)計(jì)博物館評(píng)為年度設(shè)計(jì)，同時(shí)也被紐約市現(xiàn)代藝術(shù)博物館（MoMA）收購，用于永久性的設(shè)計(jì)收藏。他的芯片器官還被世界經(jīng)濟(jì)論壇評(píng)為2016年十大新興技術(shù)之一。
