第一作者：Xuan Zhang, Kyle G. Nottingham通訊作者：Robert S. Paton、Andrew McNally氟烷基官能團(tuán)在醫(yī)藥分子中能夠顯著影響其物理性質(zhì)，導(dǎo)致與其相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)產(chǎn)生變化。因此目前的藥物分子中通常修飾較多的CF3、CF2H官能團(tuán)，而且農(nóng)藥相關(guān)發(fā)展同樣有這種趨勢(shì)。新型氟烷基化官能團(tuán)轉(zhuǎn)化的方法學(xué)得以發(fā)展，但是能夠之間將C-H鍵轉(zhuǎn)化為C-CF2X (X=F, H)的方法仍非常缺乏。有鑒于此，科羅拉多州立大學(xué)Robert S. Paton、Andrew McNally等報(bào)道發(fā)展了一系列非常穩(wěn)定的氟烷基膦試劑，對(duì)吡啶結(jié)構(gòu)進(jìn)行C-H鍵活化轉(zhuǎn)化為氟烷基，通過(guò)該方法能夠?qū)⑦拎ぁ⑺幬锓肿悠巍⑺幬锓肿有揎椃榛?/span>論文第一作者為南京信息工程大學(xué)張譞教授（曾在Andrew McNally課題組從事博士后課題研究）和博士生Kyle G. Nottingham。人們發(fā)現(xiàn)，通過(guò)在有機(jī)分子中修飾氟烷基能夠提高疏水性鍵合作用，改善分子穿透細(xì)胞膜的活性，抑制代謝易感性。其中，二氟甲基官能團(tuán)能夠起到替代羥基、巰基、胺等基團(tuán)的作用。此外，通過(guò)缺電子誘導(dǎo)效應(yīng)能夠降低吡啶分子的堿性，從而調(diào)節(jié)分子與cytochrome P450的結(jié)合強(qiáng)度，這種脫靶off-target效應(yīng)能夠有效的緩解藥物分子之間相互作用。人們發(fā)展了從鏈狀分子出發(fā)合成氟烷基吡啶的方法學(xué)，該方法比較簡(jiǎn)單方便。相比而言，如果將現(xiàn)有的吡啶直接轉(zhuǎn)化為氟烷基化產(chǎn)物有更大的吸引力，因此從頭合成無(wú)法滿足廣泛變化的結(jié)構(gòu)。在直接對(duì)吡啶基團(tuán)上的C-H鍵催化轉(zhuǎn)化為C-CF2X的方法中，金屬催化交叉偶聯(lián)、C-H鍵官能團(tuán)化是最常用的方法。C-H鍵官能團(tuán)化在進(jìn)行復(fù)雜結(jié)構(gòu)分子的轉(zhuǎn)化中非常有利，而且底物無(wú)需安裝鹵基、硼酸等官能團(tuán)，目前C-H鍵官能團(tuán)化的有效方法只有Minisci型自由基催化反應(yīng)。此類反應(yīng)中選擇性的在特定位點(diǎn)修飾氟烷基仍具有一定難度。針對(duì)目前直接C-H鍵活化修飾氟烷基方法學(xué)中的缺點(diǎn)，作者從機(jī)理上設(shè)計(jì)了一種特別的反應(yīng)過(guò)程，通過(guò)空氣氣氛中穩(wěn)定的氟烷基膦有機(jī)試劑，以有機(jī)膦配體偶聯(lián)反應(yīng)方式進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)中對(duì)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的含有吡啶結(jié)構(gòu)的分子具有獨(dú)特的反應(yīng)選擇性，從而有助于合成藥物、農(nóng)藥有關(guān)的重要分子結(jié)構(gòu)。作者設(shè)計(jì)了一種將氟烷基有機(jī)膦陽(yáng)離子與氧親核試劑之間通過(guò)“收縮”/“配體偶聯(lián)”過(guò)程構(gòu)建C-CF2X鍵。這種生成C-CF2X鍵的過(guò)程能夠在過(guò)渡金屬催化劑中心以Csp2-Csp2方式進(jìn)行，但是通過(guò)氟烷基有機(jī)膦陽(yáng)離子、氧親核試劑之間的反應(yīng)過(guò)程構(gòu)建C-CF2X鍵的過(guò)程并未實(shí)現(xiàn)。圖1. 基于氟烷基化有機(jī)磷鹽中間體的反應(yīng)設(shè)計(jì)早在1989年，Uchida報(bào)道芐基格氏試劑和三(2-吡啶基)氧化膦之間反應(yīng)能夠以較低的產(chǎn)率合成2-芐基吡啶。但是該方法學(xué)中由于缺少合適的有機(jī)膦氧化物分子，需要較高的反應(yīng)溫度，偶聯(lián)反應(yīng)過(guò)程缺乏選擇性，導(dǎo)致該反應(yīng)難以有效的進(jìn)行吡啶的烷基化。最近，作者在前期相關(guān)研究中，發(fā)現(xiàn)了基于有機(jī)磷鹽進(jìn)行吡啶-吡啶偶聯(lián)（Science 2018, 362, 799–804. DOI: 10.1126/science.aas8961; J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 38, 15441–15449），作者將這種偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行合理的設(shè)計(jì)，用于實(shí)現(xiàn)吡啶的氟烷基化反應(yīng)，同時(shí)通過(guò)DFT計(jì)算確定了磷鹽中間體進(jìn)行吡啶氟烷基化是合理的。作者通過(guò)2-苯基吡啶底物優(yōu)化生成雙芳基氟烷基膦的條件，發(fā)現(xiàn)當(dāng)雙芳基膦氟烷基有機(jī)物中的芳基修飾不同取代基，吡啶與氟烷基膦的反應(yīng)活性有所區(qū)別。優(yōu)化后的條件結(jié)果說(shuō)明，對(duì)于三氟甲基、二氟甲基而言，膦的芳基配體上分別修飾吡咯烷基、甲氧基，能夠在生成膦鹽的過(guò)程中實(shí)現(xiàn)較好的產(chǎn)率，達(dá)到85~86 %產(chǎn)率。該反應(yīng)通過(guò)在-78 ℃低溫條件中，按照順序?qū)f2O、DBU加入吡啶、氟烷基膦的混合溶液實(shí)現(xiàn)。通過(guò)有機(jī)膦分子中的芳基配體上調(diào)控合適電子濃度，從而調(diào)節(jié)了有機(jī)磷的親核性，合成的磷鹽具有較好的穩(wěn)定性。通過(guò)優(yōu)化反應(yīng)條件，該步反應(yīng)能夠在-78 ℃中1 h以內(nèi)完成。圖2. 生成有機(jī)磷中間體條件優(yōu)化圖3. 有機(jī)磷中間體轉(zhuǎn)化反應(yīng)條件優(yōu)化隨后通過(guò)在含有磷鹽的溶液中加入酸和過(guò)量水，促進(jìn)磷鹽分解并轉(zhuǎn)化為氟烷基修飾的吡啶，該磷鹽轉(zhuǎn)化反應(yīng)通過(guò)在條件溫和的RT~40 ℃中進(jìn)行，其中三氟甲基化反應(yīng)、二氟氫甲基化反應(yīng)中分別加入TfOH、HCl酸。CF3官能團(tuán)化反應(yīng)兼容性。該反應(yīng)對(duì)2,2-聯(lián)吡啶、2,3-聯(lián)吡啶具有較好的對(duì)位官能團(tuán)化選擇性。當(dāng)吡啶的C2上修飾氨基，產(chǎn)率降低；C3位點(diǎn)上修飾苯氧基，產(chǎn)率能夠保持較高。當(dāng)C2、C5位點(diǎn)上同時(shí)修飾炔基、酰亞胺、酯，反應(yīng)產(chǎn)率能夠很好的保持。C3位點(diǎn)修飾酯基時(shí)，反應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)情況中將發(fā)生酯的水解，通過(guò)使用酸性更弱的NaHCO3，反應(yīng)產(chǎn)率才能夠很好的保持。同時(shí)當(dāng)酯基在C2位點(diǎn)，反應(yīng)能夠很好的進(jìn)行，無(wú)需改變反應(yīng)條件。對(duì)于C2、C3雙位點(diǎn)修飾，或者C3、C5雙位點(diǎn)修飾的吡啶分子，該反應(yīng)能夠很好的進(jìn)行。同時(shí)，作者發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)對(duì)疇芳基底物同樣具有較好的兼容性。CF2H反應(yīng)兼容性。該反應(yīng)對(duì)聯(lián)吡啶底物兼容，但是對(duì)C2位點(diǎn)修飾Br的底物需要調(diào)控反應(yīng)條件，該反應(yīng)在酸性中不會(huì)發(fā)生，需要將反應(yīng)溶液調(diào)節(jié)為堿性。該反應(yīng)兼容對(duì)酸性環(huán)境敏感的C2位點(diǎn)酯基、叔丁氧羰基保護(hù)的胺基修飾吡啶底物。當(dāng)?shù)孜镏行揎椏s醛，反應(yīng)條件中需要將酸調(diào)節(jié)為T(mén)BAF和HCl的混合酸。該反應(yīng)對(duì)3-鹵代吡啶的兼容性較弱，該反應(yīng)過(guò)程中僅僅生成少量目標(biāo)產(chǎn)物，但是產(chǎn)生大量副產(chǎn)物。隨后作者考察了該反應(yīng)在修飾藥物分子、對(duì)復(fù)雜分子的后期修飾中的反應(yīng)活性，驗(yàn)證了該反應(yīng)方法在藥物、農(nóng)藥等重要領(lǐng)域的實(shí)用性。Zhang, X., Nottingham, K.G., Patel, C. et al. Phosphorus-mediated sp2-sp3 couplings for C–H fluoroalkylation of azines, Nature 2021DOI: 10.1038/s41586-021-03567-3https://www.nature.com/articles/s41586-021-03567-3
