圖1. Pd催化Dyotropic重排Scheme較弱的碳-金屬鍵與動力學惰性C-C鍵結合導致金屬催化C-C鍵活化反應具有較大挑戰和難度，目前大多數報道的C-C鍵活化方法學通過較小的環狀結構切斷C-C，通過打開環狀結構過程中釋放的應力，促進反應的動力學、熱力學。有鑒于此，洛桑聯邦理工學院祝介平等報道烯基C-C、C-Pd(IV)的1,2-交換反應（dyotropic重排：兩個σ鍵發生協同性的組合變化），該反應能夠在溫和條件中以立體選擇性過程進行，生成四級碳-Pd鍵。該反應能夠用于合成藥物化學相關的氟化環戊烷，這種基于Pd催化的dyotropic重排反應為Pd催化轉化提供新穎的設計方法。Dyotropic重排反應最初在1972年被提出，在這種重排反應過程中兩個σ鍵同時經歷分子內轉移，是一種環狀化學價異構反應過程。在大多數的Dyotropic重排反應中，通常需要化學計量比的金屬形成金屬-碳鍵進行。1,2-Pd轉移反應通過β-H消除、重新插入的過程在有機合成過程中得到很好的發展，此外在相關報道中實現了以Pd作為離去基團的1,2-Pd轉移、Wagner–Meerwein重排反應。但是，目前基于1,2-烷基(芳基)/Pd過程的Dyotropic重排反應仍未在相關合成中得以實現。催化形式的Dyotropic重排反應
這種Dyotropic重排反應在合成上具有較大意義，能夠將惰性C-C σ鍵破壞的同時形成一個C-C σ鍵、一個C-Pd鍵，從而進一步的進行官能團化。目前Pd催化能夠通過Pd(IV)中間體實現對映選擇性的1,2-\1,1-芳基化氟化反應。通過Pd行走過程與碳Pd金屬化，能夠進行苯并吡喃（chromenes）1,3-芳基化氟化反應。由于形成四級C(sp3)-Pd中間體的形成非常困難，以上各種方法中都只能形成含有C-F鍵的三級立體中心位點。作者提出通過多米諾催化反應過程，通過1,2-芳基(烷基)/Pd dyotropic重排過程構建四級C(sp3)-Pd物種，從而在分子中構建四級含C-F鍵的立體中心。該反應的主要競爭性反應包括：中間體β-H消除生成烯烴、Pd(II)中間體過早氧化、Pd(IV)中間體C(sp3)-F鍵還原消除。作者通過一些反應條件篩選，前手性物種環戊烯與3-甲氧基苯基硼酸、Selectfluor在二氯乙烷溶劑中反應，在Pd(OAc)2/4,4′-二叔丁基-2,2′-聯吡啶催化劑體系中以70 %的產率得到目標產物。進一步的，作者通過對手性配體的結構、堿、Pd催化劑、溶劑等進行篩選，并且加入F+，在優化的反應條件中實現了70 %的產率和92 % ee選擇性。作者在優化的反應條件中考察反應兼容性，反應對不同芳基位點上的給電子基團、缺電子基團的芳基硼酸都表現了兼容性，官能團兼容性實驗發現甲氧基、酮、酯、內酯、氰基、鹵素（F、Cl、Br）等具有兼容性，萘能夠方便的引入到產物中，異苯并呋喃酮衍生硼酸分子能夠以51 %的產率和92 % ee選擇性構建對應的產物分子；但是，作者發現富電子的吲哚、苯并呋喃由于與親電性Selectfluor試劑之間相互作用，導致無法進行。該反應兼容苯胺的酰胺衍生物。作者發現轉移基團對反應結果，尤其是產率具有非常重要的影響。該反應展示了較好的對映選擇性，產物表現單一立體選擇性，在放大量合成過程中保持較好的產率。作者在相同的反應過程中分離得到兩種反應產物2s和6s，其中6s作為副產物。通過分析，作者發現了兩種過程能夠生成6s副產物，分別通過Pd(IV)物種的還原消除，或者通過酚陽離子F通過在Cβ位點受到F-親核進攻選擇性開環。作者通過以上實驗結果，發現C以type-I型dyotropic重排過程中經歷G過渡態生成D在機理上更加合理（Path C），該過程中Pd的d軌道參與能夠實現σ2s+σ2s，該過程是熱力學對稱性上禁阻的過程，當π電子云參與到生成酚陽離子的過程，C-C(sp2) σ鍵將參與到協同dyotropic重排過程中。
反應中間體。作者通過反應物與化學計量比的Pd(OAc)2和配體進行反應，分離得到兩個穩定的Pd(II)中間體，中間體的穩定性較高，能夠通過柱層析方法分離提純，作者通過X射線晶體學表征，中間體與Selectfluor在堿的存在條件中進行反應，對中間體結構、反應性進一步的研究。通過19F NMR表征未發現PdF(IV)+物種、PdF(II)物種，但是通過高分辨質譜HRMS對反應混合物進行測試，發現PdF(IV)+物種中間體，這說明dyotropic重排反應、Pd(IV)+物種的還原消除的動力學反應速率非常快。這種快速反應特征與通常緩慢的C-F鍵還原消除過程不同。作者通過監控實驗產物和中間體濃度，發現Pd(II)氧化加成生成Pd(IV)+應該是決速步驟。該緩慢的氧化加成過程對于避免Pd(II)中間體的過度氧化非常重要，能夠免于生成1,2-芳基氟化產物；作者推測Pd(IV)物種，而非Pd(II)，在反應過程中進行dyotropic重排反應，因為作者并未在反應過程中表征發現Pd(IV)中間體，因此無法得到明確的證據說明Pd(IV)中間體在dyotropic重排反應中的關鍵作用。Jian Cao, Hua Wu, Qian Wang & Jieping Zhu*, C–C bond activation enabled by dyotropic rearrangement of Pd(IV) species, Nat. Chem. (2021).DOI: 10.1038/s41557-021-00698-yhttps://www.nature.com/articles/s41557-021-00698-y
