基于 EPR 效應的納米藥物設計爭論已經持續了 15 年以上。然而，這些爭論可能將兩個不同的問題與兩個不同的臨床意義混合在一起：
(1) EPR 效應是否存在于臨床前小鼠癌癥模型和人類癌癥患者中？
(2) 與游離藥物相比，納米藥物是否通過EPR效應增強積累以提高臨床抗癌療效？
成果簡介
鑒于此，密歇根大學Duxin Sun、Wei Gao和百時美施貴寶公司Simon Zhou等人使用五種臨床使用的納米藥物，在三種臨床前癌癥模型中對納米藥物的設計標準進行研究。
研究數據顯示，當乳腺腫瘤與正常乳腺組織進行比較時，在所有三種類型的臨床前小鼠癌癥模型中，EPR 效應都增強了納米藥物、游離藥物溶液和臨床膠束制劑的腫瘤積累。作為一種生理現象，當將腫瘤與正常組織進行比較時，腫瘤組織中肯定存在EPR效應，這無需進一步爭論和證實。EPR 效應（與正常組織相比）不僅在使用數千個納米顆粒遞送系統的各種臨床前癌癥模型中得到反復證實，而且在使用不同納米顯像劑制劑的人類癌癥患者中也得到證實。
然而，這種 EPR 在腫瘤與正常組織中的作用不僅在納米藥物（長循環或短循環）中觀察到，而且在具有高蛋白質結合的小分子中也觀察到。與正常組織相比，EPR 效應導致具有高蛋白質結合的小分子（如：伊文思藍、阿霉素）的腫瘤積累增加了 2 至 6 倍。之前就有研究表明，與正常組織相比，使用具有高蛋白質結合能力 (68%) 和高親和力的伊文思藍具有腫瘤 EPR 效果。伊文思藍的高蛋白結合能力和高親和力導致更長的血液循環時間，通過腫瘤EPR效應增強腫瘤積累。然而，人們普遍忽視的是，盡管結合親和力低，但大多數抗腫瘤小分子也具有高蛋白結合能力（>70-98%）。例如，多柔比星具有高蛋白結合（~75%）和低結合親和力（Ka：7.50×103 M-1）。一旦藥物進入血液循環，大部分藥物會與血漿蛋白結合，并在幾秒鐘內分布到全身。
圖|納米制劑 EPR累積僅在皮下和原位乳腺癌中實現，但在轉基因自發性乳腺癌中未實現
在正常組織中，未結合的藥物會擴散到組織中，在那里藥物可以與不同器官中具有不同容量和親和力的組織結合，這決定了不同器官中的濃度。相反，在腫瘤組織中，由于滲漏的血管系統，未結合的藥物和血漿蛋白結合的藥物都可以通過滲漏的腫瘤血管系統，導致比正常組織更高的腫瘤積累。該藥物還可以與腫瘤組織結合以在腫瘤中高保留。因此，藥物在腫瘤中的蓄積取決于藥物與血漿蛋白的結合水平、蛋白結合親和力、腫瘤組織結合能力和結合親和力，以及腫瘤EPR效應。還值得注意的是，與正常組織相比，不同的小分子可能具有不同的首選腫瘤積累，因此不能一概而論納米藥物會比游離藥物溶液或膠束制劑具有首選的腫瘤積累，這可能是藥物依賴性的。
因此，與臨床療效最相關的問題是，與游離藥物溶液或臨床膠束制劑（如紫杉醇）相比，納米藥物是否通過 EPR 效應增強了藥物在腫瘤中的積累。雖然在皮下和原位癌癥模型中證實了通過 EPR 效應增強納米藥物（長循環和短循環）與游離藥物或臨床膠束制劑在腫瘤中的積累，但在轉基因小鼠自發性癌癥（更能模擬人類癌癥）中未觀察到增強效果。納米藥物和游離藥物或臨床膠束制劑之間在自發性癌癥中的腫瘤積累沒有差異是因為：與正常組織相比，它們通過 EPR 效應增強了腫瘤積累的水平相似。如果類似的情況發生在人類癌癥中，與游離藥物或臨床膠束制劑相比，目前的納米藥物不會期望提高抗癌功效。這與納米制劑和游離藥物之間相似功效的臨床觀察結果一致。
在人類癌癥患者中，與游離藥物或臨床膠束制劑相比，納米藥物可增強腫瘤積累的證據有限。然而，相反的一點是一項臨床研究表明，在與艾滋病相關的卡波西肉瘤 (ARKS) 的病變中，Doxil 的腫瘤積累比阿霉素溶液高 5.2 到 11.4 倍。然而，這項研究沒有比較 Doxil 與阿霉素溶液在正常真皮組織中的積累，正如該研究所示，正常皮膚組織也表現出 Doxil 在表皮和真皮組織中的優先積累。因此，ARKS 病變中梭形細胞可能優先攝取 Doxil，因此納米藥物在 ARKS 皮膚病變中較高的腫瘤積累可能不是由于 EPR 效應。
因此，游離藥物相比，EPR 可以增加所有納米藥物的腫瘤積累也不能一概而論。納米藥物的設計應該是藥物特異性和納米載體特異性的。此外，腫瘤小分子的積累還取決于腫瘤EPR效應、藥物結合能力和對血漿蛋白的親和力，以及對腫瘤組織的藥物結合能力和親和力。
圖|小分子伊文思藍、多柔比星在乳腺癌中通過 EPR 效應增強的積累
第二個納米藥物設計標準是通過減少RES清除產生長循環納米藥物，通過減少正常器官積累來降低藥物毒性，并進一步增強EPR效應以提高抗癌功效。然而，本文數據和其他數據表明，當納米藥物與皮下或原位癌癥模型中的游離藥物溶液相比，通過強 EPR 效應增強腫瘤積累時，長循環納米藥物設計是有幫助的，但在自發性癌癥模型中則不然。此外，長循環的穩定納米藥物并不能普遍減少正常器官中的藥物分布以降低毒性，而是改變（減少、增加或不改變）不同器官中的組織分布，從而改變安全性/有效性特征。
圖|對于長循環穩定的阿霉素脂質體納米制劑和短循環的紫杉醇快速釋放納米藥物，觀察到 EPR 效應在小鼠轉基因自發性乳腺癌和原位乳腺癌與正常乳腺組織中的積累增強
此外，短循環納米藥物的組織分布/滲透以依賴于載體的方式變化，這也是 Abraxane 和 Genexol-PM 具有獨特功效/安全性的原因。Abraxane 將藥物輸送到腫瘤巨噬細胞，從而提高其療效。因此，需要徹底評估納米藥物的生物分布，以了解其獨特的功效和安全性，這可以提高臨床前模型臨床轉化的成功率。臨床研究表明，Genexol-PM、Paclical 和 Abraxane 具有相似的血漿藥代動力學，該研究發現 Genexol-PM、Abraxane 和 Paclitaxel 具有相似的血漿濃度分布，但不同組織之間的生物分布不同。
圖|紫杉醇納米制劑在腫瘤組織中的分布觀察
小結：
總而言之，基于 EPR 效應的納米藥物設計爭論可能將兩個具有不同臨床意義的不同問題混合在一起。當納米藥物與腫瘤中的游離藥物溶液或臨床膠束制劑進行比較時，長循環和短循環納米藥物并沒有增加轉基因自發性乳腺癌中的腫瘤積累，無論它們的納米大小和組成如何，盡管它們在皮下和原位乳腺癌中有所作用。在自發性乳腺癌中，納米藥物與游離藥物溶液或臨床膠束制劑之間在腫瘤積累方面缺乏差異，這應引起人們對基于 EPR 效應的納米藥物設計的關注，該設計將臨床前癌癥模型轉化為癌癥患者，以提高其抗癌功效。相比之下，當乳腺癌組織與正常乳腺組織進行比較時，納米藥物、游離藥物溶液和臨床膠束制劑在三種類型的臨床前小鼠癌癥模型中通過 EPR 效應增強了乳腺癌組織與正常乳腺組織中的腫瘤積累。此外，長循環納米藥物并沒有進一步增加轉基因小鼠自發性乳腺癌中的腫瘤積累，也沒有普遍減少組織分布以降低所有正常器官的毒性。相反，長循環納米藥物會改變（減少、增加或不改變）不同器官的分布，這與它們在人類癌癥患者中的療效/安全性改變有關。相比之下，短循環快速釋放納米藥物降低血液濃度，從而降低血液學毒性，并改變正常器官的組織分布，這也與其臨床療效/安全性的改變有關。這些數據揭示了為什么不同臨床前癌癥模型中的納米藥物設計標準可能對其在癌癥患者中的臨床療效/安全性的臨床轉化成功或不佳。
圖|當前納米醫學設計標準的總結及其對癌癥患者臨床療效/安全性的臨床轉化
參考文獻：
Xin Luan. et al. Reappraisal of Anticancer Nanomedicine Design Criteria in Three Types of Preclinical Cancer Models for Better Clinical Translation. Biomaterials. 2021
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961221002660
