從2001年第一次報道，后繼 2015 年第一個小分子 CRBN 招募和 VHL 招募 PROTAC 的開發之后，發現的步伐呈指數級加速。已經開發了許多具有強大體內功效的一流異源雙功能降解劑。值得注意的是，兩種 PROTAC 已作為癌癥療法進入臨床開發人類蛋白質組包含大約20,000 種蛋白質，據估計，其中 600 多種蛋白質對各種類型的癌癥具有重要的功能，其中包括近 400 種非酶蛋白質，這些蛋白質難以被傳統的占位驅動藥理學靶向。小分子降解劑的最新進展，包括分子膠和異雙功能降解劑，如蛋白水解靶向嵌合體 (PROTACs)，使得靶向許多以前被認為無法成藥的蛋白質成為可能。特別是，PROTACs與被劫持的 E3 泛素連接酶和靶蛋白形成三元復合物，導致靶蛋白的多泛素化和降解。這種方法的廣泛適用性得益于單個 E3 連接酶識別不同底物的靈活性。大約 600 種人類 E3 連接酶中的絕大多數尚未被探索，因此為開發具有組織、腫瘤和亞細胞選擇性靶向癌蛋白的降解劑提供了巨大的機會。
于此，紐約西奈山伊坎醫學院Jian Jin和北卡羅來納大學教堂山分校Yue Xiong等人在Nature Reviews Cancer上綜述了用于癌癥治療的靶向蛋白質降解的最新進展。
通過泛素-蛋白酶體系統討論了靶向蛋白降解的分子基礎、E3 連接酶在靶向新底物方面的可塑性以及開發新型 E3 配體的考慮因素。還回顧了異雙功能小分子降解劑作為癌癥治療劑的進展，重點是那些處于或即將進行臨床開發或在體內臨床前研究中有效的同類中的首創。最后，研究人員概述了開發異雙功能降解劑作為癌癥治療劑的關鍵考慮因素，包括局限性和潛在機會，還概述了這一令人興奮的領域的機遇和挑戰。Dale, B., Cheng, M.,Park, KS. et al. Advancing targeted protein degradation for cancer therapy. Nat Rev Cancer (2021).https://doi.org/10.1038/s41568-021-00365-x
