第一作者：Caiyou Chen
通訊作者：Gregory C. Fu, Jonas C. Peters
通訊作者單位：加州理工學院
1. 一步反應實現構建C-N鍵，同時進行不對稱催化
2. 通過分別配體原位形成Cu/雙膦、二胺作為光催化劑、不對稱催化劑
3. 通過光催化改善二級鹵化物親電試劑反應活性
主要內容
在有機化學方法學中，通過親核試劑對烷基親電基團進行取代的反應能進行高效率匯聚合成，雖然目前近些年間使用碳親核試劑進行過渡金屬催化受到廣泛進展，但是氮親核試劑的相關反應進展較為緩慢。此外，在多種取代反應中，構建化學鍵并不困難，真正的難題是反應的立體選擇性。
有鑒于此，加州理工學院Gregory C. Fu, Jonas C. Peters等報道了以消旋的烷基親電試劑，通過廣泛存在的酰胺作為氮親核試劑，以Cu基光催化體系進行構建不對稱C-N鍵。這種不對稱N-烷基化反應方法的實現：雙膦配體、苯酚鹽、手性二胺與Cu在溶液中原位組裝，其中形成Cu/雙膦/酚復合物作為光催化劑、手性Cu/二胺作為催化劑實現對映選擇性構建C-N鍵。該反應拓展了烷基親電試劑的對映選擇性N親核取代反應的領域，親電試劑不再局限在sp-或sp2-雜化碳上引入親電試劑。
背景
酰胺在生物活性分子中是一種重要的官能團，同時，從羧酸及其衍生物與有機胺出發合成酰胺在醫藥領域中可能是最為常見的反應方法。目前合成對映酰胺分子的常用方法是進行對映結構有機胺的酰基化。從理論上，通過不對稱親電試劑對一級酰胺進行N-烷基化能夠合成得到手性二級酰胺，但是由于非活化狀態的二級烷基親電試劑活性較低，目前這種反應過程仍未在相關報道中實現。
烷基親電試劑與氮親核試劑之間的C-N偶聯在有機化學領域中應用廣泛，但是該反應通過經典的SN2或SN1過程進行需要克服一定問題，SN2反應過程中可能伴隨著E2消除反應，SN1反應過程中親核試劑可能通過質子化形成Lewis酸堿對導致反應無法正常進行。此外，兩種經典反應都難以從消旋原料出發，進行對映匯聚合成。
新發展
圖1. (a) 經典不對稱酰胺合成方法 (b) 新型Cu光-不對稱協同催化方法
由于目前催化方法學的發展，有相關光催化方法報道，烷基親電試劑能夠激發生成自由基親電試劑，因此具有更高的反應活性，能夠通過自由基過程構建C-N化學鍵。
因此，作者基于此發展了通過對映體匯聚C-N鍵偶聯進行不對稱合成酰胺的自由基合成方法學，這種自由基反應過程不僅擴展了反應兼容性，而且實現了以消旋結構分子出發進行立體選擇性合成。
具體的，以一級酰胺、未活化的消旋烷基親電試劑作為反應物，通過Cu催化劑體系和藍光LED光催化。通過雙膦配體、酚配體與Cu配合，得到激發態強還原性的Cu光催化劑能夠活化惰性烷基親電試劑；不對稱二胺分子與Cu配合得到手性Cu催化劑，能夠合成C-N鍵、控制立體選擇性雙重作用。
手性Cu/二胺催化劑區分烷親電試劑的類似烷基取代基。通過Lewis堿功能團對底物中兩個位點同時進行識別，因此能夠在立體決定步驟對類似的基團進行區分，因此在合成C-N鍵的過程中實現不對稱催化。
反應情況
圖2. 反應情況
圖3. 反應機理
以二級溴化物（racemic）、一級酰胺作為反應物，Cu(CH3CN)4PF6作為催化劑Cu金屬，2,2′-雙(二芳基磷)聯苯、不對稱手性鄰二胺作為兩種配體，加入CsOPh·H2O、Cs2CO3添加劑，在異丙醚溶劑中-20~-5 ℃反應。
底物兼容性
圖4. 合成應用
該反應兼容廣泛的酰胺親核試劑，比如鄰位、間位、對位修飾的芳基酰胺能夠實現較好的收率和對映選擇性產率；對呋喃、噻吩、吲哚雜環酰胺，立體位阻型脂肪酰胺能夠進行偶聯反應；這種不對稱N-烷基化能夠兼容復雜結構的天然產物/藥物分子酰胺（比如亞油酸linoleic acid、脯氨酸proline、石膽酸lithocholic acid等酰胺），與傳統合成不對稱二級酰胺的方法不同，該反應能夠一步實現立體化學控制的C-N鍵。
該反應對于非活化的親電試劑同樣具有廣泛的兼容性。比如，對于膦酰基溴親電試劑而言，溴的α取代基為較小體積的甲基、異丁基等；該反應的底物兼容一系列官能團，比如三氟甲基、縮醛、烯烴、炔烴、酮等；作者通過在反應體系中加入沒有反應性的分子，并未影響反應效果，包括烷基氯化物、苯胺、芳基、苯并呋喃、苯并噻吩、環氧化物、N-甲基吲哚、腈、三級胺、硫酯等，不會對反應的產率和對映選擇性產生明顯影響，同時反應后此類添加分子的回收達到>95 %；此外，磷酰基官能團上的烷基能夠為EtO、MeO、iPrO、BnO多種結構。此外，除了膦酰基官能團，其他多種Lewis堿性官能團，比如酰胺、酯、酮、硫砜、磷氧等同樣能作為導向官能團，實現較好的對映選擇性，因此為合成γ-氨基酸、1,2-二胺等有機分子提供機會。
參考文獻及原文鏈接
Chen, C., Peters, J.C. & Fu, G.C. Photoinduced copper-catalysed asymmetric amidation via ligand cooperativity. Nature (2021).
DOI: 10.1038/s41586-021-03730-w
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03730-w
