由于氘代化合物在醫藥工業、有機合成、材料科學等領域的重要作用，合成此類氘代化合物的方法因此非常重要，目前將氘原子引入化學反應惰性的飽和“magic”甲基或亞甲基中仍非常困難。有鑒于此，復旦大學麻生明、錢輝，中科院上海有機化學研究所張雪等報道一種烯丙基金屬化物通過1,4-H轉移過程，實現了一種較高立體選擇性的方法從2,3-烯醇、有機硼酸出發，合成3-甲基-2(E)-烯醛、3-甲基-2(E)-烯酮的方法學。反應兼容性研究結果顯示，該反應具有廣泛的官能團兼容性、藥效基團兼容性，而且產物不局限于3-甲基化產物。通過1,4-H/D轉移將不同氘代烯醇分子中的氘轉移至有機分子的甲基或者亞甲基，因此以高效率過程合成4-氘代、1,4-雙氘代、4,4-雙氘代、4,4,4-三氘代烯醇/烯酮，該反應方法學為直接合成氘代有機分子提供了一種直接、有效的方法。圖1. 合成不同氘代（CDH2、CD2H、CD3）甲基/亞甲基位點的挑戰氘代試劑在發現藥物的過程中能夠改善藥理學作用、有助于追蹤藥物分子的代謝過程因此說明藥物分子的作用機理。另外，人們經常在天然產物、藥物分子中發現一些甲基起到非常重要的作用，通過在分子的特定位點安裝甲基，能夠顯著提高藥物活性。因此，通過氘原子調控有機分子的CHnD3-n基團進一步調節化合物分子的吸附、分布、代謝、排泄過程受到廣泛關注。圖2. 反應設計（path a&b: 烯丙基-M位點β-H消除生成1,3-共軛二烯烴、烯丙基-M中間體1,4-H原子轉移）目前，通過模塊化的方式在有機分子中安裝不同氘代甲基仍具有較高挑戰。在β-H消除反應中，金屬能夠從金屬烷基化分子中摘取一個氫原子生成金屬烯丙基結構。烯丙基金屬有機中間體也能通過β-H消除反應生成1,3-共軛二烯烴和金屬-氫鍵。因此，作者設想通過金屬烯丙基中間體以1,4-H原子轉移過程，同時C2~4-M金屬烯丙基異構為C1~3-M烯丙基，由此生成1,4-H原子轉移產物。該過程的機理難度在于如何控制烯丙基中間體的區域選擇性、控制反應進行單方向的1,4-H原子轉移。為了實現該方法學，作者通過Rh、Cu配合進行協同催化，實現了將2,3-烯醇、有機硼酸兩種反應物，在空氣氣氛中進行條件溫和的反應，合成了2-烷基烯醛和2-烷基烯酮，實現了優異的立體選擇性，將聯烯醇碳原子上的氘以1,4-氫原子轉移的方式合成。圖3. 1,4-H原子轉移方法合成含有不同氘代程度甲基/亞甲基的烯醛、烯酮以廣泛存在的氘代標記聯烯醇、芳基硼酸酯作為反應物，以[Cp*RhCl2]2、Cu(OAc)2作為協同催化劑，加入NaOAc，在THF溶劑、空氣氣氛中于室溫進行反應，合成了α,β-不飽和醛/酮產物，其中β-位點上修飾上甲基位點。作者在優化的反應條件中對聯烯醇分子上修飾單氘原子的分子進行反應，驗證了反應生成的α,β-不飽和醛/酮產物中99 %的氘原子能夠通過1,4-H原子轉移過程引入β-甲基上。氘代聯烯醇的合成。作者設計考察了這種氘代聯烯醇的合成路線，從炔基醇、醛出發在Cu催化體系合成聯烯醇。作者發現，從氘代炔基醇、或者氘代醛作為反應物，能夠合成廣泛的單氘代/雙氘代聯烯醇分子。其中通過氘代炔基醇、氘代醛分別在醇官能團上、C4位點上引入氘原子，展示了這種方法能夠合成廣泛的氘代衍生物聯烯底物。以這些廣泛的氘代聯烯醇，作者發現反應中通過1,4-H原子轉移進行氘代的效果很好（實現了較好~優異的不飽和氘代烯醛/酮），能夠得到C4位點不同程度氘代的甲基（CDH2、CD2H、CD3）。圖5. 1,4-H原子轉移方法合成含有不同氘代程度甲基/亞甲基的烯醛、烯酮作者通過設計控制性實驗、動力學同位素效應實驗、量子化學計算結合，提出了反應機理。首先[Cp*RhOAc]+通過與芳基硼酸進行轉金屬化生成[Cp*RhR]+中間體A，隨后通過與聯烯醇分子加成生成烯丙基/醇雙位點Rh配位，同時在Rh-芳基硼酸插入反應并且分別生成中間體B和C。該過程具有立體選擇性，同時C中間體中C1位點的氘與Rh之間形成抓氫鍵。隨后通過OAc-的作用進行醇基脫質子、β-D消除，生成烯丙基Rh-D中間體D，該中間體進一步通過還原消除反應得到對應產物。隨后反應生成的Cp*Rh通過氧氣和CuII/CuI催化過程重生為[Cp*RhOAc]+。Wang, W., Yu, Y., Cheng, B. et al. Stereodefined rhodium-catalysed 1,4-H/D delivery for modular syntheses and deuterium integration, Nat Catal (2021).DOI: 10.1038/s41929-021-00643-9https://www.nature.com/articles/s41929-021-00643-9
