通訊作者：Fabio Juliá, Daniele Leonori烷基鹵化物與氮親核試劑之間的SN2親核取代在有機化學領域是教科書類型的反應，但是通常此類反應中局限在非位阻型（一級有機胺）或者預先活化（α-羰基、芐基化合物）底物，有鑒于此，曼徹斯特大學Fabio Juliá, Daniele Leonori等報道一種新型胺基化反應方法，以烷基碘化物作為親電試劑，通過α-氨基烷基自由基通過鹵原子轉(zhuǎn)移將碘轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳耐榛杂苫谑覝刂蠧u催化構建C(sp3)-N化學鍵。這種反應方法表現(xiàn)了很好的反應活性，實現(xiàn)了一些高密度官能團化的藥物分子后期官能團化，展示了該方法學在合成N烷基化藥物活性分子中的應用前景。圖1.構建C(sp3)-N鍵的經(jīng)典方法在經(jīng)典SN2親核反應中，通常反應親電分子必須為一級，相比而言的二級或三級親電試劑由于位阻效應影響導致需要更加苛刻的反應條件（更強的堿、更高的反應溫度），因此親電試劑容易發(fā)生E2消除生成烯烴副產(chǎn)物。比如，在目前相關報道的N親核取代反應中，一級烷基鹵化物的SN2反應產(chǎn)率能夠達到92 %，但是二級/三級烷基鹵化物的目標產(chǎn)物產(chǎn)率顯著降低至6 %和1 %。因此，目前在二級碳上構建C-N鍵通常通過酮底物進行還原胺基化實現(xiàn)，而且該反應過程兼容性存在局限，只能夠兼容烷基胺，無法兼容唑、酰胺和氨基甲酸酯等氮親核試劑。圖2. α-氨基烷自由基介導合成C(sp3)-N鍵由于SN2親核取代反應面臨的局限性，人們嘗試尋找其他的反應方法，其中基于自由基反應的催化反應過程具有前景。Cu催化劑非常好的與碳中心自由基結合，隨后能夠通過形成的高價態(tài)Cu(III)中間體進行還原消除，這種反應機理成功運用于廣泛的C(sp3)-C/N/O/S偶聯(lián)反應。但是Cu催化自由基偶聯(lián)反應過程中仍面臨著二級親電試劑兼容性的問題，尤其是難以通過Cu(I)直接對二級烷基鹵化物進行活化（未活化的二級烷基鹵化物還原電極電勢較低），相比而言，活化的鹵化物比如α-羰基化合物、芐基化合物能夠容易被Cu(I)活化。此外，近些年間人們發(fā)展了與光催化結合，通過單電子轉(zhuǎn)移方法活化親電試劑的方法，能夠?qū)崿F(xiàn)對羧酸及其衍生物活化生成烷基自由基物種，但是該方法仍難以兼容二級烷基鹵化物分子。因此，作者基于前期發(fā)展的“鹵原子轉(zhuǎn)移”方法進行活化二級烷基鹵化物，通過α-氨基烷基自由基引發(fā)鹵原子轉(zhuǎn)移，從而實現(xiàn)了對二級烷基鹵化物親電試劑活化。作者基于前期發(fā)現(xiàn)的α-氨基烷基自由基能夠引發(fā)鹵原子轉(zhuǎn)移反應，將這種α-氨基烷自由基作為介導，在溫和反應條件中實現(xiàn)了Cu催化對二級烷基碘化物的胺基化反應。該反應具有高效率，表現(xiàn)了廣泛的官能團兼容，而且能夠?qū)Y構復雜的生物活性分子進行后期官能團化。在該反應方法學中，使用過氧化四甲基硅基異丙苯（cumOOTMS）作為自由基引發(fā)劑，Cu(CH3CN)4PF6作為Cu催化劑，加入n-Bu3N用于形成α-氨基烷介導自由基，2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍（BTMG）作為堿，CH3CN/tBuOH作為混合溶劑，在室溫RT中進行反應。作者發(fā)現(xiàn)該反應對H2O不敏感，在實驗室進行克級（20 mmol）合成時未見轉(zhuǎn)化率降低，同時反應中使用的過氧化四甲基硅基異丙苯（cumOOTMS）能夠在大量合成過程中進行安全操作。作者考察了反應物的兼容性情況，相對于經(jīng)典SN2親核反應中種類非常有限有機胺兼容性，這種鹵化物自由基轉(zhuǎn)移反應過程的有機胺兼容性顯著提高。首先令人非常高興的是，該反應的氮親核底物兼容唑類有機分子（吲唑、吲哚、咔唑、吡咯等）；反應兼容不同電子效應、立體位阻效應的氨基吡啶分子，尤其是氨基吡啶結構在生物活性分子中非常常見，同時除了氨基吡啶之外，還兼容氨基喹啉、氨基嘧啶、氨基吡嗪等結構。當二苯甲酮亞胺作為反應試劑，同樣能夠反應，而且在反應后將二苯甲酮亞胺還原，能將其轉(zhuǎn)化為一級胺。進一步的作者發(fā)現(xiàn)該反應對氨基甲酸酯/酰胺類型的胺親核試劑反應性較弱，但是該反應仍能兼容環(huán)狀氨基甲酸酯、β-內(nèi)酰胺。烷基碘化物兼容性。對烷基碘化物兼容性研究，發(fā)現(xiàn)對環(huán)狀、非環(huán)狀二級烷基碘都兼容，而且展示了烷基碘/芳基碘顯著的反應區(qū)別能力（對底物中的烷基碘具有反應選擇性）。此外對于螺環(huán)結構（藥物發(fā)現(xiàn)的重要結構），這種氨基烷自由基介導反應方法同樣能很好的進行。隨后作者通過合成一系列不同的結構復雜生物活性分子進行N-烷基化，展示了該反應方法學的商業(yè)化應用前景。Bartosz Górski, Anne-Laure Barthelemy, James J. Douglas, Fabio Juliá* & Daniele Leonori,* Copper-catalysed amination of alkyl iodides enabled by halogen-atom transfer, Nat Catal (2021).DOI: 10.1038/s41929-021-00652-8https://www.nature.com/articles/s41929-021-00652-8
