盡管 ICB 療法（例如，α-CTLA-4、α-PD-L1 或 α-PD-1）已經改變了癌癥治療范式，但只有一部分患者有反應。特別是針對結直腸癌 (CRC)，ICB 大多是無效的。廣泛的努力集中在采用治療方式（例如，化療、放療、病毒和靶向治療以及治療性疫苗）上，這些治療方式可以將“免疫冷”轉變為“免疫熱”腫瘤，以加強 ICB 免疫治療。其中，免疫原性化療顯示出與ICB協同作用的巨大潛力（例如，增加腫瘤浸潤性 CTL）。然而，由于藥代動力學差、腫瘤積累有限以及對健康組織和免疫細胞的非特異性毒性，化學療法在提高ICB療效方面的應用受到阻礙。
喜樹堿 (CPT) 是一種針對各種癌癥（包括 CRC）的有效化學療法，已顯示出增強 CTL 介導的腫瘤細胞殺傷的潛力。然而，其水溶性差、不良反應嚴重和內酯環不穩定等問題限制了 CPT 的臨床應用及其與 ICB 的聯合應用。
成果簡介
鑒于此，亞利桑那大學盧劍琴等人開發了一種鞘磷脂 (SM) 衍生的 CPT (SM-CPT) 脂質體納米治療平臺，其具有不同的腫瘤敏感鍵（酯、甘氨酸和二硫鍵）和不同的接頭長度。鞘磷脂衍生的喜樹堿納米囊泡（camptothesomes）可誘導有效的顆粒酶B和穿孔素介導的細胞毒性T?淋巴細胞（CTL）反應，增強PD-L1/PD-1聯合阻斷，以消除皮下MC38腺癌，并具有記憶免疫。成果發表在Nature Nanotechnology上。
載體設計
SM 是一種天然存在的磷脂，是高密度脂蛋白和動物細胞膜的主要成分，含有羥基，能夠與治療劑的功能部分（例如羥基和羧基）結合。研究人員最初合成了四種不同的 SM-CPT——一種帶有酯鍵 (SM-ester-CPT)，一種帶有二硫鍵 (SM-SS-CPT)，一種帶有甘氨酸鍵 (SM-glycine-CPT)，一種帶有二硫鍵和更長的接頭 (SM-CSS-CPT)。SM-CPTs 增強了內酯的穩定性，并在 SM 的兩親性驅動下在水性介質中自組裝成喜樹堿。
構效關系分析表明，具有較長接頭的二硫鍵偶聯物（SM-CSS-CPT，camptothesome-4）優于游離CPT和其他對應物，具有延長的循環半衰期、增強的腫瘤吸收、無明顯副作用，深入的腫瘤滲透和有效的瘤內 CPT 釋放。
圖|SM 衍生的 CPT 脂質體納米囊泡的開發
效果優于脂質體伊立替康
通過小鼠體內實驗結果分析，camptothesomes 具有顯著的體內安全性及其使CPT 對腫瘤的治療功效最大化的潛力。在腫瘤切片中，表明具有深入的腫瘤穿透能力，這對于抗腫瘤功效至關重要。
治療研究發現，Camptothesome-4 在促進腫瘤縮小和延長小鼠存活率方面的表現優于 Onivyde（一種 FDA 批準的脂質體伊立替康）。此外，camptothesome-4 顯著誘導 CRC 腫瘤中的腫瘤浸潤 CD8、顆粒酶 B、穿孔素、IFN-γ 和裂解的 caspase-3 (CC3)，證明了 CTL 引發的抗腫瘤免疫。IFN-γ 的增加上調了腫瘤內 PD-L1/PD-1 的表達，這與對 ICB13 的反應改善有關。這些發現證明將 PD-L1/PD-1 阻斷劑與 camptothesome-4 相結合，可導致 83.3% 的免疫活性小鼠的 MC38 腫瘤被根除。
圖|Camptothesome 與 PD-L1/PD-1 阻斷協同作用根除 CRC 腫瘤
DOX作為跨膜載體
吲哚胺 2,3-雙加氧酶 (IDO1) 是另一個獨立的關鍵免疫檢查點，它通過酶促降解色氨酸，在激活調節性 T 細胞（Treg 細胞）的同時導致 CTL 無反應，從而導致各種腫瘤的免疫抑制。與文獻一致，研究人員發現 IDO1 在 CRC 腫瘤中表達，并且隨著 INF-γ 的產生而增加。為了逆轉 IDO1 介導的免疫抑制，研究人員提議使用 Camptothesome-4 共同遞送 IDO1 抑制劑（indoximod (IND)）。
將 IND 與免疫原性細胞死亡 (ICD) 誘導劑阿霉素 (DOX) 結合，使用 DOX 作為跨膜載體將 IND 導入camptothesome。研究人員專門設計了 DOX 和 IND 之間的 pH 敏感腙鍵，在質子化劑產生的酸性 pH 下，它會在納米囊泡內斷裂，形成不能穿過脂質膜擴散回流的藥物沉淀。據報道，IND 可與 DOX 協同作用以引起腫瘤消退。DOX 具有引發 ICD 的潛力，可提供額外的抗腫瘤免疫益處。引人注目的是，當用葉酸靶向和或與 PD-L1/PD-1 抑制劑組合時，DOX-IND/camptothesome-4 治愈了相當一部分患有晚期轉移性原位結直腸癌或晚期皮下結直腸癌和黑色素瘤的小鼠，
圖|使用 DOX 作為跨膜載體將 DOX-IND 共封裝在 Camptothesome-4 中
小結：
綜上，本文報告了一種基于 SM 偶聯藥物的納米治療平臺，以及一種啟用 DOX 的跨膜轉運技術，兩者都可推廣到各種治療方法。鑒于 (1) SM 在 FDA 批準的脂質體納米治療藥物 Marqibo 中用作主要成分，(2) 喜樹堿或共同遞送喜樹堿的制造程序是簡便、標準化和完善的，類似于傳統的脂質體納米制劑，(3 ) 對早期和臨床上難以治療的晚期轉移性腫瘤均取得了顯著療效，并且 (4) IDO1 在多種癌細胞中表達，這里介紹的強大且多管齊下的 Camptothesome 免疫化療框架具有良好的臨床相關性，并且具有徹底改變癌癥治療范式的潛力。
參考文獻：
Wang, Z., Little, N., Chen, J. et al. Immunogenic camptothesome nanovesicles comprising sphingomyelin-derived camptothecin bilayers for safe and synergistic cancer immunochemotherapy. Nat. Nanotechnol. (2021).
https://doi.org/10.1038/s41565-021-00950-z
