生物藥物通常被認為是治療糖尿病和克羅恩病等一系列疾病的最有效方式之一。與注射劑相比，患者普遍更喜歡藥丸。因此，一種口服多種生物藥物的方法可以徹底改變許多疾病的治療策略。
最近，口服生物藥物遞送取得了重大進展，但與腸胃外給藥的對應物相比，這些新技術的載藥量有限、全身生物利用度降低和或藥代動力學延遲。這些限制阻止了此類技術用于口服給藥廣泛使用的藥物，例如阿達木單抗和餐前胰島素。此外，一系列口服生物給藥方法正處于早期開發階段，例如基于膠囊的微針裝置、離子液體和微粒或納米顆粒。盡管這些技術總體上是有希望的，但對于許多這些系統來說，進一步的臨床前和臨床驗證以及適應治療相關毫克劑量的開發仍有待證明。
先前，麻省理工學院Giovanni Traverso和Robert Langer院士等研究人員分別在Science和Nature Medicine上報道了兩種口服給藥裝置（SOMA 和 LUMI 膠囊），能夠分別通過注射到胃和小腸系統地遞送具有高生物利用度的大分子藥物固體制劑。這些設備雖然能夠像描述的那樣始終如一地發揮作用，但存在一些關鍵限制：每粒藥丸的劑量低，約為 300–700 μg；其絕對生物利用度限制在 10% 或更低；以及對充滿降解酶的胃腸液的要求，在組織壁注射前，與藥物制劑短時間相互作用。這些限制因素使得這些藥片無法提供阿達木單抗等需要大劑量的藥物，以及需要快速作用的藥物，如進餐時胰島素或腎上腺素。
成果簡介
近日，麻省理工學院Giovanni Traverso聯合諾和諾德公司Ulrik Rahbek等人在Nature Biotechnology上報道了SOMA設備的新版本，它通過使用重新設計的驅動和傳遞系統解決了這些挑戰。新藥丸可以實現多毫克劑量的藥物，從小分子到單克隆抗體。該藥丸可在給藥后 30 分鐘內達到與標準護理皮下注射相似的最大藥物血漿濃度，并在數小時內以高達 80% 的計算絕對生物利用度給藥。
口服藥丸的結構設計
為了在如今需要注射的一系列藥物中口服多毫克劑量的藥物，研究人員開發了一種可攝入的藥丸，能夠通過注射到胃粘膜下層來全身性地輸送液體制劑。此外，通過靶向胃而不是小腸，膠囊可以避開胃排空所需的 1-4 小時，并在攝入后數分鐘內釋放其有效載荷。此外，胃壁厚且肌肉發達，可以注射藥物，同時減輕有害的副作用。
液體注射自定向毫米級涂抹器 (L-SOMA) 是一個直徑 12 毫米、高 15 毫米的膠囊，采用自定向幾何結構，可自主定位設備，使其注射機構始終面向組織墻。為了輸送藥物，L-SOMA 使用分階段和順序控制的多彈簧驅動系統，將皮下注射針注射到胃粘膜下方，然后將 80 μl 的液體藥物制劑輸送到粘膜下空間。
新的輸送膠囊充滿液體，還包含一個注射針和一個有助于將液體推出膠囊的柱塞。針頭和柱塞都由固體糖制成的顆粒固定到位。當膠囊進入胃部時，潮濕的環境導致顆粒溶解，將針頭推入胃部襯里，同時柱塞將液體推過針頭。當膠囊為空時，第二個柱塞將針頭拉回膠囊，以便它可以安全地通過消化道排出體外。
圖|一種用于胃粘膜下層注射液體藥物的口服藥丸
大劑量輸送生物藥物
研究人員將膠囊給藥于豬，以提供臨床相關劑量的四種常用注射藥物，包括4 IU重組人胰島素、4 mg GLP-1 類似物、4 mg阿達木單抗或 0.24 mg小分子腎上腺素。
用 L-SOMA 施用胰島素、滅活 GLP-1 或腎上腺素后 15 分鐘內，觀察到藥物的血漿暴露。L-SOMA給藥后1小時內在血清中觀察到阿達木單抗。注射胰島素的豬立即出現低血糖。使用 L-SOMA 膠囊或皮下注射給予阿達木單抗或滅活 GLP-1 的豬在給藥后至少 3 天內顯示可測量的血漿藥物水平，與藥物的半衰期一致。
總共 31 只 L-SOMA 給藥豬中有 28 只顯示全身吸收，導致陽性給藥率超過 90%。未輸送藥物的設備要么出現執行器故障，要么藥物沒有被吸收到動物的血液中。總的來說，研究人員觀察到的暴露水平與所有測試化合物的皮下或肌肉注射劑量相當。
圖|單克隆抗體、肽和小分子藥物在豬體內的單日和多日口服給藥
小結：
綜上所述，研究人員展示了 L-SOMA 藥丸對四種不同藥物的給藥能力，這些藥物具有廣泛的分子量、半衰期、藥效作用和劑量要求。L-SOMA 膠囊有助于在給藥后幾分鐘內快速吸收藥代動力學，并具有高達 4 mg 的生物可利用藥物的負載能力，使該膠囊與以前無法口服的一組新藥物相容。通過這樣做，它可以為原本僅限于注射劑的藥物提供一種侵入性較小的給藥途徑。
參考文獻：
Abramson, A., Frederiksen, M.R., Vegge, A. et al. Oral delivery of systemic monoclonal antibodies, peptides and small molecules using gastric auto-injectors. Nat Biotechnol (2021).
https://doi.org/10.1038/s41587-021-01024-0
