近日，科學探索獎公布2021年獲獎名單，在前沿交叉學科中，蘇州大學劉莊教授為獲獎者之一。劉莊，蘇州大學教授，博導。2004年北京大學獲學士學位；2008年美國斯坦福大學獲博士學位；2009年6月加入蘇州大學功能納米與軟物質研究院。
近年來從事生物材料與腫瘤納米技術領域的研究，已在Nature Biomedical Engineering、Nature Communications、Science Advances等國際頂級期刊上發表論文300余篇，論文總引用超過55,000次，H指數124。擔任生物材料領域國際著名期刊Biomaterials雜志副主編和多個國際主流期刊編委。于此，奇物論編輯部對劉莊教授課題組2021年至今的代表性研究成果進行歸納總結，供大家學習和交流~1. Nature Commun.: 由腫瘤碎片驅動的腫瘤殺傷納米反應器，可以增強射頻消融治療并增強抗腫瘤免疫反應射頻消融（RFA）在臨床上用于破壞實體瘤，但往往不能完全消融較大的腫瘤和多發轉移部位的腫瘤。于此，蘇州大學劉莊教授等人開發了一種 CaCO3輔助的雙乳液方法，用聚乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）封裝脂肪氧化酶和血紅素，以增強 RFA。1）研究人員展示了具有 pH 依賴性催化能力的 HLCaP 納米反應器 (NRs) 可以通過使用癌細胞碎片作為燃料的脂質過氧化鏈反應連續產生細胞毒性脂質自由基。在 RFA 后固定在殘留腫瘤內后，HLCaP NRs 通過觸發鐵死亡對小鼠和兔子的殘留腫瘤表現出抑制作用。2）此外，RFA 后用 HLCaP NRs 治療可以引發抗腫瘤免疫，以有效抑制殘留和轉移腫瘤的生長，并與免疫檢查點封鎖相結合。這項工作強調了以腫瘤碎片為燃料的納米反應器可以通過抑制腫瘤復發和防止腫瘤轉移而有益于RFA。Yang, Z., Zhu, Y., Dong, Z. et al. Tumor-killing nanoreactors fueled by tumor debris can enhance radiofrequency ablation therapy and boost antitumor immune responses. Nat Commun 12, 4299 (2021).https://doi.org/10.1038/s41467-021-24604-92. Chem. Soc. Rev：可快速清除的無機納米材料及其生物醫學應用蘇州大學程亮教授和劉莊教授對可快速清除的無機納米材料及其生物醫學應用相關研究進行了綜述。（1）無機納米材料本身具有特殊的物理化學性質(如催化、光學、熱、電和磁性)，能夠實現多種應用(如藥物遞送、診斷、成像和治療)，在生物醫學領域中具有廣闊的應用前景。然而，這些無機納米材料在健康組織中的長期非特異性積累往往會導致毒性的產生，進而阻礙其大規模的臨床應用。在過去的幾十年里，可生物降解和可清除的無機納米材料的出現為降低和預防這種長期毒性提供了希望。此外，對這類納米材料的設計及其體內代謝途徑進而全面的研究對于擴大其應用范圍和推動其臨床實驗而言也至關重要。（2）作者在文中系統地對近年來可生物降解和可清除的無機納米材料的研究進展進行了綜述，特別是其在癌癥診療和其他疾病治療方面的應用；隨后，作者也對這一快速發展的生物醫學領域的未來前景和發展機遇進行了討論。Xianwen Wang. et al. Inorganic nanomaterials with rapid clearance for biomedical applications. Chemical Society Reviews. 2021https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2021/cs/d0cs00461h#!divAbstract3. Biomaterials: 雙相緩釋免疫刺激復合物，對微生物感染的保護膿毒癥是一種由各種感染引起的急性器官功能障礙綜合征，盡管先進的醫療技術得到發展，但在醫院仍可能導致死亡率非常高。鑒于此，蘇州大學劉莊、汪健等人通過將藻酸鹽 (ALG) 與胞壁酰二肽 (MDP) 和單磷酰脂質 A (MPLA) 的納米顆粒制劑混合，開發了一種兩相釋放免疫刺激復合物，后兩者是從形成的ALG水凝膠中具有不同釋放速率的免疫調節劑。1）獲得的兩相釋放復合物可以通過快速釋放MDP來增強巨噬細胞的吞噬和殺菌功能，從而提供瞬時的敗血癥保護。之后，這種復合物可以通過持續釋放 MPLA 持續激活免疫系統，通過上調各種促炎細胞因子的產生，促進巨噬細胞的極化，增加膿毒癥攻擊后病變中的自然殺傷 (NK) 細胞。在這種治療后，小鼠從敗血癥攻擊中存活下來，可以抵抗二次感染。2）值得注意的是，在盲腸結扎和穿刺 (CLP) 誘導的多微生物敗血癥模型中，使用該復合材料進行治療可以提高小鼠的存活率。綜上所述，這項工作提供了一種易于轉化的免疫刺激配方，可在各種觸發原因下有效預防敗血癥。該策略可能有希望長期廣泛預防各種感染，并有可能在可靠的疫苗可用之前用于在新的大流行下保護醫務工作者。Two-phase releasing immune-stimulating composite orchestrates protection against microbial infections. Biomaterials 2021.https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2021.1211064. JACS：基于適體的活細胞邏輯計算反應實現非抗體免疫檢查點抑制治療精確而持久的免疫檢查點抑制（ICB）治療具有較高的客觀應答率，是臨床試驗的一個重大挑戰。有鑒于此，湖南大學的譚蔚泓和蘇州大學的劉莊等研究人員，開發了基于適體的活細胞邏輯計算反應實現非抗體免疫檢查點抑制治療。1）研究人員報告了一種基于適體的邏輯計算反應的發展，該反應是共價結合免疫檢查點對抗癌細胞表面的適體（例如，aPDL1適體），實現有效和持續的ICB治療而不需要抗體。2）疊氮化合物在細胞表面糖蛋白上被代謝標記為“化學受體”，使得環辛炔偶聯aPTL1適體能夠實現基于適體的邏輯計算介導的疊氮化合物/環辛炔生物正交反應。3）以逐步的方式，PDL1加疊氮化物的糖蛋白在細胞上表達，并根據布爾邏輯成為多個輸入。然后，如果滿足該算法的“AND”條件，環辛炔偶聯適體結合在活細胞表面，通過觸發精確和持續的T細胞介導的抗腫瘤免疫治療顯著延長小鼠的整體存活，否則就不行。本文研究結果表明，DNA邏輯計算介導的環辛烯/疊氮基生物正交反應可以提高ICB治療的精確性和穩健性，從而有可能提高客觀應答率。Yu Yang, et al. Aptamer-Based Logic Computing Reaction on Living Cells to Enable Non-Antibody Immune Checkpoint Blockade Therapy. JACS, 2021.https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c020165. Adv. Mater：生物正交配位聚合物AIE納米粒子用于放療-放射動力學治療放射動力學治療(RDT)是一種利用電離輻射以誘導進行局部光動力治療(PDT)的新方法，它克服了傳統PDT的穿透深度有限和傳統放療(RT)的能量不集中等缺點。新加坡國立大學劉斌教授和蘇州大學劉莊教授開發了一種具有明亮熒光的聚集誘導發光(AIE)光敏劑和在聚集態下能夠高效產生單線態氧，并且在x射線照射下具有強大的RT和RDT效應的Hf-AIE配位聚合物納米粒子(CPNs)。（1）實驗利用二苯并環辛炔（DBCO）修飾的CPNs與表面修飾有疊氮基團的細胞膜之間的生物正交點擊化學以提高CPNs在腫瘤中的積累并且延長其在腫瘤中的保留效果。（2）由于x射線具有很高的穿透性，研究結果表明在靜脈注射CPNs后，通過生物正交輔助的放療-RDT聯合治療對癌細胞具有明顯的殺傷作用，并且不會產生顯著的生物毒性。Jingjing Liu. et al. Bioorthogonal Coordination Polymer Nanoparticles with Aggregation-Induced Emission for Deep Tumor-Penetrating Radio- and Radiodynamic Therapy. Advanced Materials. 2021DOI: 10.1002/adma.202007888https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.2020078886. AM：具有AIE的生物正交配位聚合物納米粒用于深部腫瘤穿透放射和放射動力學治療放射動力療法(RDT)是一種新性的利用電離輻射誘導局部光動力療法(PDT)治療癌癥的方法，它克服了傳統PDT穿透深度有限和傳統放療(RT)能量不集中的缺點。利用具有明亮熒光的聚集誘導發射(AIE)光敏劑和在聚集態下高效的單線態氧生成，新加坡國立大學劉斌、蘇州大學劉莊等人研制出了在X射線輻照下具有強RT和RDT效應的Hf‐AIE配位聚合物納米粒子(CPNs)。1）通過二苯并環辛炔（DBCO）修飾的CPNs（Hf-AIE-PEG-DBCO）（PEG:poly（乙二醇））和代謝糖工程形成的細胞膜上的疊氮基團之間的偶聯，在系統中應用生物正交點擊化學，增強腫瘤積累和延長CPNs的腫瘤滯留時間。2）由于X射線輻射的高穿透性，靜脈注射CPNs后，生物正交輔助的RT和RDT聯合治療實現了對癌細胞的顯著殺傷，而沒有顯示出明顯的生物毒性。Jingjing Liu, et al. Bioorthogonal Coordination Polymer Nanoparticles with Aggregation‐Induced Emission for Deep Tumor‐Penetrating Radio‐ and Radiodynamic Therapy. Adv. Mater., 2021.DOI: doi.org/10.1002/adma.202007888https://doi.org/10.1002/adma.2020078887. Adv. Mater：ATP響應型智能水凝膠用于同步釋放免疫佐劑以增強抗腫瘤免疫一些化療藥物和電離輻射都可以誘導免疫原性細胞死亡(ICD)，而如果腫瘤內部同時存在有免疫佐劑，那么這種抗腫瘤免疫效果將被進一步放大。然而，由于臨床的化療/放射治療通常是以反復低劑量給藥的方式進行，而在每次化療/放射治療中都給腫瘤注射免疫佐劑是不切實際的。有鑒于此，蘇州大學劉莊教授開發了一種智能水凝膠，它可以釋放免疫佐劑以增強對反復進行的化療/放療的免疫響應。（1）實驗將海藻酸與三磷酸腺苷(ATP)特異性適配體進行結合，該適配體可與免疫佐劑CpG寡核苷酸進行雜交。瘤內注射后，該雜交材料可原位形成海藻酸鹽基水凝膠。研究發現，低劑量的奧沙利鉑或x射線刺激能夠在誘導腫瘤細胞ICD的同時觸發ATP的釋放，而ATP會與ATP特異性適配體發生競爭性結合，從而觸發CpG的釋放。因此，該智能水凝膠可以與低劑量反復進行的化療/放療同步配合并釋放免疫佐劑，發揮顯著的協同反應以消除腫瘤，并通過產生免疫記憶防止腫瘤復發。（2）在結合免疫檢查點阻斷治療后，由智能水凝膠輔助的重復放射治療也能夠抑制遠端腫瘤的轉移。綜上所述，該研究提出了一種能促進腫瘤免疫治療并可以與反復低劑量的化療/放療相結合的新策略，具有很好的臨床應用前景。Lele Sun. et al. ATP-Responsive Smart Hydrogel Releasing Immune Adjuvant Synchronized with Repeated Chemotherapy or Radiotherapy to Boost Antitumor Immunity. Advanced Materials. 2021DOI: 10.1002/adma.202007910https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.2020079108. Nano. Lett：超聲波介導的納米疫苗遞送用于腫瘤疫苗接種和個體化免疫治療疫苗是現代醫學中對抗多種疾病的最重要武器之一。為了達到最佳的疫苗接種效果，經常需要反復注射疫苗，而這在很大程度上會降低患者的舒適度。蘇州大學劉莊教授設計開發了一種負載納米疫苗、對超聲響應的自愈合水凝膠系統，并將其用于對腫瘤疫苗釋放進行遠程控制和實現個性化癌癥免疫治療。（1）該凝膠系統可以在超聲波治療后轉化為溶膠狀態，進而實現納米疫苗的爆發性釋放并自愈成凝膠。（2）實驗結果表明，經單次皮下注射納米疫苗凝膠和多次超聲波治療的小鼠可在反復釋放的納米疫苗刺激下產生抗腫瘤免疫應答，進而結合免疫檢查點阻斷治療以有效地抑制腫瘤，并且該個性化納米疫苗系統也可以預防術后腫瘤的轉移和復發。綜上所述，這項研究工作提出了一個易于操作的簡便策略，有望實現對癌癥和其他類型疾病的疫苗的可控持續遞送。Zhouqi Meng. et al. Ultrasound-Mediated Remotely Controlled Nanovaccine Delivery for Tumor Vaccination and Individualized Cancer Immunotherapy. Nano Letters. 2021DOI: 10.1021/acs.nanolett.0c03646https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.0c03646
