通過提高患者舒適度和減少對(duì)阿片類藥物的依賴，提供長時(shí)間局部麻醉的制劑可能對(duì)疼痛管理具有重大影響。為了滿足很大程度上未滿足的需求，人們對(duì)開發(fā)藥物遞送系統(tǒng)以延長局部麻醉作用的持續(xù)時(shí)間產(chǎn)生了相當(dāng)大的興趣。在這種情況下，位點(diǎn) 1 鈉通道阻滯劑 (S1SCB) 如河豚毒素和蛤蜊毒素作為局部麻醉劑很有吸引力，因?yàn)樗鼈兙哂泻軓?qiáng)的效力，而且它們不會(huì)引起傳統(tǒng)氨基酰胺和氨基酯局部麻醉劑所見的局部神經(jīng)毒性和肌肉毒性。然而，它們的全身毒性可能很嚴(yán)重，而且它們的治療指數(shù)很窄。因此，載體控制它們的釋放以延長作用持續(xù)時(shí)間和最小化毒性是很重要的。研究人員先前為 S1SCB 開發(fā)了許多基于粒子的傳遞系統(tǒng)，并實(shí)現(xiàn)了長時(shí)間的神經(jīng)阻滯。然而，將這些親水性的藥物封裝在安全的輸送系統(tǒng)中一直是一個(gè)挑戰(zhàn)：因?yàn)樗鼈儤O易溶于水，所以它們往往會(huì)進(jìn)入體內(nèi)的周圍水中。于此，哈佛醫(yī)學(xué)院DanielS. Kohane等研究人員通過模仿人體自身的藥物受體，成功地安全地輸送緩釋河豚毒素。即通過模擬它們與鈉通道相互作用的自組裝超分子系統(tǒng)，用于遞送局部麻醉劑。成果發(fā)表在Nature Biomedical Engineering上，其中Nature正刊對(duì)其作為研究亮點(diǎn)文章進(jìn)行重點(diǎn)報(bào)道。
為了創(chuàng)建緩釋系統(tǒng)，研究人員從兩種肽序列P1(TQDYWEN)和P2(CGEWIET)的混合物開始。兩種肽都是實(shí)際鈉離子通道的一部分；當(dāng)河豚毒素被輸送到神經(jīng)時(shí)，它同時(shí)與兩種肽結(jié)合。然后，該團(tuán)隊(duì)用疏水分子的長鏈修飾了 P1 和P2。這導(dǎo)致由此產(chǎn)生的分子將自身組裝成納米纖維結(jié)構(gòu)，其中兩個(gè)肽位于一起，這模仿它們?cè)阝c通道上的定位方式。在被修飾以形成載體結(jié)構(gòu)后，這些肽將自己排列成對(duì)來抓取藥物。河豚毒素慢慢從載體上松開，與天然受體上的肽結(jié)合。
圖|自組裝修飾肽對(duì)的納米結(jié)構(gòu)當(dāng)研究小組將攜帶河豚毒素的載體注射到活大鼠的坐骨神經(jīng)附近時(shí)，藥物的麻醉作用持續(xù)了長達(dá) 16 小時(shí)，比游離河豚毒素的作用要長得多。使用與同一受體結(jié)合的其他兩種止痛藥進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)也產(chǎn)生了類似的結(jié)果。圖|通過TTX 類似物修飾的載體蛋白和修飾肽對(duì) TTX 的競(jìng)爭性結(jié)合示意圖綜上所述，本文開發(fā)了疏水性修飾肽，其靈感來自S1SCB與其在鈉通道上的結(jié)合位點(diǎn)的相互作用。超分子組裝成納米結(jié)構(gòu)允許S1SCB結(jié)合和持續(xù)釋放，延長體內(nèi)局部保留時(shí)間，顯著延長S1SCB的神經(jīng)阻滯并降低其毒性。這些納米結(jié)構(gòu)提供了長時(shí)間的局部麻醉，并解決了開發(fā)非成癮（即阿片類藥物保留）方法來控制疼痛的重要需求。這種方法可能會(huì)擴(kuò)展到其他受體介導(dǎo)藥物的遞送系統(tǒng)。詳細(xì)了解藥物-受體相互作用的分子基礎(chǔ)將有助于優(yōu)化此類系統(tǒng)。1. Ji, T., Li, Y., Deng,X. et al. Delivery of local anaesthetics by a self-assembled supramolecularsystem mimicking their interactions with a sodium channel. Nat Biomed Eng(2021).https://doi.org/10.1038/s41551-021-00793-y2. Nature. https://doi.org/10.1038/d41586-021-02514-6
