解放科研人！Nature顛覆性成果：不用長晶體，也能測晶體！
催化計
2021-09-20
X射線晶體學能夠有效剖析各種小分子結構，包括抗生素，催化劑，人造甜味劑以及神經遞質等等。得益于同步加速器產生的高強度X射線，以及測量方法的開發和分子圖像計算算法的進步，科研人員可以直接或間接地對較小的晶體進行分析。
問題在于：基于X-射線的晶體結構測試技術需要晶體樣品，而晶體生長又很困難。
這主要是因為，在很大程度上，晶體生長是一種手工技術，而不是智力技術；它不需要太多原理性指導，往往依賴于大量重復性實驗。很多情況下，對于1 mg以內樣品，很難結晶。
單個分子會散射X射線，以產生微弱的連續光束，幾乎無法用于分析。而在晶體中，規則排列的分子將X射線散射為一系列放大且受空間限制的光束，可以簡單對其強度進行測量和計算處理，從而得到晶體中分子的結構圖像。
當然，我們也可以使用其他技術（例如質譜法和核磁共振法）來獲得分子結構，這些替代技術比X射線晶體學所需的樣品小得多，也不需要晶體。不過，不同的技術得到的結構信息是完全不同的。
為了解決這個難題，東京大學Makoto Fujita等人發展了一種不需要樣品結晶的X射線測試方法。這種方法非常簡單：他們生長出一種大尺寸的空腔基質晶體，這些晶體可以吸附樣品溶液中的小分子。如果小分子的大小和形狀合適，就可以被宿主晶體的空腔捕獲，然后以有序的方式排列，從而可以使用X射線晶體學對其進行研究。
1）不用長晶體，直接用樣品溶液，也能通過X射線晶體學得到分子結構。
圖1. 使用結晶海綿對液體客體分子進行X射線晶體學觀察的示意圖
研究人員將這種具有吸附能力的主體晶體稱為晶體海綿。這些海綿的結構類似于正在建造的摩天大樓的鋼制腳手架，鋼架勾勒出了房間的內部空腔。在結晶海綿中，鋼架的交點是金屬原子，而大梁是長的、線性的、剛性的有機分子，內部空腔的性質取決于連接基團的基本性質。
看到這里，大家自然就會想到，通過對結晶海綿進行設計，就能選擇性地吸附不同的分子，以拓展其應用范圍。然而，這篇文章的作者卻提出了新的方案。
他們設計的基質晶體材料足夠復雜，可以容納許多不同形狀的分子，具有足夠的選擇性以將捕獲的分子保持在一個方向上。晶體海綿束縛的分子也足夠松散，能夠實現可逆結合。因此，分子可以嘗試幾種不同的結合方向，直到找到能量最低的方式。
為了證明這項技術的可行性，研究人員成功實現了對天然分子-miyakosyne A的分子結構分析。此外，他們還通過盲測法，鑒定了6個分子的結構。
這項研究為X射線晶體學分子結構鑒定提供了顛覆性的解決方案。與常規X射線晶體學通常所需的樣品量相比，該技術最多只需要原來樣品量的1/1000。如果這項技術可行的話，未來的科研人員不用再費心長結晶了，只需要使用少量結晶海綿，就能通過X射線晶體學得到精確的分子結構信息。
【1】Yasuhide Inokuma et al., X-ray analysis on the nanogram to microgram scale using porous complexes, Nature, 2013https://www.nature.com/articles/nature11990【2】Pierre Stallforth & Jon Clardy, One size fits most, Nature, 2013https://www.nature.com/articles/495456a
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