當(dāng)癌癥擴散到復(fù)雜的解剖表面，會以片狀方式覆蓋它們，這代表了超出大多數(shù)實心球形腫瘤所帶來的典型挑戰(zhàn)的難以對付的臨床場景。例如，間皮瘤、IVa 期胸腺瘤、播散性卵巢癌和轉(zhuǎn)移到腹膜的結(jié)直腸癌都是表面惡性腫瘤，目前還沒有真正有效的治療方法。作為多模式治療的一部分，任何有意義的生存都需要手術(shù)切除，但這非常困難。與球形腫塊相比，由于這些癌癥的獨特解剖結(jié)構(gòu)，實現(xiàn)無腫瘤邊緣在技術(shù)上是不可能的，從而導(dǎo)致不可避免的局部復(fù)發(fā)。此外，全身給藥的化療通常無法進入殘留癌癥的部位，尤其是對于難以突破腹膜-血漿屏障的播散性腹膜癌。如果可以在切除手術(shù)期間使用可由外科醫(yī)生局部應(yīng)用的療法治療殘留癌癥的話，這在臨床上具有巨大潛力。為了有效性，這種治療需要到達隱藏在切除后殘留的彎曲組織表面內(nèi)的微小腫瘤病灶。基于這種輔助治療的觀點，美國國立衛(wèi)生研究院Joel P. Schneider、Chuong D. Hoang等人開發(fā)了一種新材料平臺，即表面填充水凝膠（SFH），它可以噴灑或注射到解剖復(fù)雜的大表面上，并提供治療。相關(guān)成果發(fā)表在Nature Nanotechnology上。
研究人員調(diào)研了下胸膜間皮瘤相關(guān)的背景下。研究人員先前已經(jīng)鑒定出對抗胸膜間皮瘤致癌特征的 miRNA，發(fā)現(xiàn)miRNA-215p，定義為 miRNA-215，通過激活 p53 依賴性細胞凋亡和沉默多個細胞周期相關(guān)基因來減輕間皮瘤增殖。此外，miRNA-206 是人類胸膜間皮瘤中表達最不充分的 miRNA 之一，它通過干擾細胞周期通路和誘導(dǎo) G1/S 期阻滯作為腫瘤抑制因子發(fā)揮作用。因此，miRNA-215和miRNA-206代表了一類新的抗癌藥物。
圖|SFH 在復(fù)雜表面癌癥中的應(yīng)用研究人員報告了一種基于本質(zhì)無序肽的新型 RNA 納米顆粒。粒子開發(fā)始于一小群帶不同電荷的陽離子兩親性肽，這些肽被合成并研究了它們協(xié)同結(jié)合化學(xué)修飾的雙鏈 miRNA 模擬物以形成粒子的能力。然而，在純水中，肽是易溶的、單體的并且本質(zhì)上是無序的。于此，研究人員利用它們的無序狀態(tài)與帶相反電荷的 RNA 形成復(fù)合物。值得注意的是，該體系中的納米顆粒無需加入靶向功能配體。因為，盡管癌細胞和非癌細胞都可以攝取SFH 納米顆粒，但由于它們的遺傳譜失調(diào)，生物作用僅在間皮瘤細胞中增強。只有在癌細胞中miRNA-215 的水平非常低，促進了允許癌癥進展的遺傳不穩(wěn)定性。正常間皮細胞表達基礎(chǔ)水平的miRNA-215，接受更多也沒有明顯的細胞毒性作用。因此，有意義的選擇性是通過胸膜間皮瘤癌癥的固有生物學(xué)實現(xiàn)的。圖|miRNA納米顆粒的制備、物理表征和轉(zhuǎn)染功效然后，通過將 miRNA 納米顆粒的鹽水緩沖懸浮液添加到自組裝肽 3 的冷緩沖溶液 (pH 7.4) 中，并將所得混合物加熱至 37 °C，即可輕松制備 SFH。溫度的升高促進了疏水驅(qū)動的肽自締合，從而形成了包裹納米顆粒的纖維狀凝膠。SFH表現(xiàn)出剪切變薄/恢復(fù)機械行為，使其能夠在應(yīng)用過程中填充小間隙和裂縫，并在應(yīng)用后改變形狀以適應(yīng)組織解剖結(jié)構(gòu)的改變。SFH 設(shè)計的精髓是封裝的 microRNA (miRNA) 納米顆粒，它們可以從水凝膠網(wǎng)絡(luò)中釋放出來，進入細胞并減弱癌癥的致癌特征。接下來，研究人員通過裸鼠模型，彌散性原位腹膜內(nèi)間皮瘤模型、胸膜間皮瘤模型等四種模型，表明了SFH 可以在體內(nèi)有效地將 miRNA 遞送至腫瘤，而且SFH 的單次應(yīng)用傳遞 miRNA-215 或 miRNA-206 可顯著延緩腫瘤進展并提高存活率。因此，如果該系統(tǒng)可以開發(fā)用于人類治療微觀癌癥病灶，則有望獲得臨床有效的結(jié)果。綜上所述，SFH 被設(shè)計為用作主要治療或輔助治療以補充手術(shù)切除，特別是在留下大面積拓撲復(fù)雜組織的手術(shù)中。在任何一種臨床模式中，SFH 都被設(shè)計為通過噴霧或注射器遞送有效地覆蓋復(fù)雜的表面，通過擴散填充對組織形態(tài)的變化做出反應(yīng)，并遞送能夠進入癌細胞并釋放其基因沉默有效載荷的 miRNA 納米顆粒。SFH 在四種間皮瘤臨床前模型中顯示出療效，證明了局部應(yīng)用腫瘤特異性 microRNA 的治療效果，這可能會改變間皮瘤和其他表面癌癥的治療范式。Majumder,P., Singh, A., Wang, Z. et al. Surface-fill hydrogel attenuates the oncogenicsignature of complex anatomical surface cancer in a single application. Nat.Nanotechnol. (2021).https://doi.org/10.1038/s41565-021-00961-w
