癌癥最好被描述為多種增殖性疾病，每年在全球造成數(shù)百萬人死亡。雖然許多新的治療方法有助于顯著降低由某些形式的癌癥引起的死亡率，但在我們有效檢測和治療這些疾病的斗爭中仍然存在許多重大障礙。目前面臨的主要挑戰(zhàn)之一是開發(fā)靈敏而準確的測試，以實現(xiàn)對播散性、轉(zhuǎn)移性疾病的早期診斷和有效跟蹤。特別重要的是能夠持續(xù)監(jiān)測疾病進展以及對治療的反應，以確保有效的治療結(jié)果。對于大多數(shù)實體瘤，最有效的干預是手術(shù)切除病變組織。為了使該策略有效，必須能夠識別病變的存在和精確位置，以便進行活檢和隨后的手術(shù)切除。得益于先進的技術(shù)，使醫(yī)生能夠以高靈敏度和空間分辨率直接“看到”腫瘤。診斷和隨后的圖像引導治療策略是通過完全不同的工具實現(xiàn)的。通常，診斷分析側(cè)重于可以從血液和尿液等容易獲得的樣本中靈敏檢測到的生物標志物，而圖像引導干預則依賴于先進的儀器和造影劑。越來越多的臨床批準的診斷測試和成像技術(shù)的發(fā)展已經(jīng)改善了癌癥患者的預后，但仍然迫切需要更有效的工具來檢測早期轉(zhuǎn)移性腫瘤。在大多數(shù)情況下，由于當前最先進技術(shù)的限制，這些小病灶無法得到有效診斷或成像。蛋白酶已被證明是廣泛有效的癌癥生物標志物，因為它們在大多數(shù)癌癥類型（包括早期轉(zhuǎn)移）的 TME 內(nèi)的細胞中以升高的水平表達。此外，蛋白酶是催化肽鍵水解的酶，因此可以使用相對簡單的肽支架設(shè)計探針，以響應蛋白酶活性升高產(chǎn)生診斷信號。除此之外，TME為弱酸性，可用于驅(qū)動治療劑或顯像劑的特定積累或激活。鑒于此，麻省理工學院Sangeeta N. Bhatia等人描述了一種名副其實的“瑞士軍刀”分子探針，它結(jié)合了低 pH 插入肽(pHLIP)靶向、蛋白酶活性報告基因和分子成像造影劑。由此產(chǎn)生的用于惡性腫瘤的多功能蛋白酶響應成像傳感器 (PRISM) 探針促進了轉(zhuǎn)移性腫瘤的早期診斷、縱向治療反應監(jiān)測和隨后的實時、非侵入性成像。成果發(fā)表在Nature Materials上。
從該實驗室先前開發(fā)的平臺技術(shù)開始，在該技術(shù)中，納米顆粒裝載有對蛋白水解酶切割反應靈敏的肽，作者設(shè)計了一種方法來連接 pHLIP 靶向肽和正電子發(fā)射斷層掃描 (PET) 放射性示蹤劑，最終得到一種多功能探針。由于 TME 中的 pH 值降低，該探針可以通過 pHLIP 肽的膜插入在腫瘤內(nèi)積累。這種積累增強了腫瘤相關(guān)蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶對報告肽底物的加工。切割后，攜帶生物素和熒光素標記的所得肽片段可以使用簡單的夾心酶聯(lián)免疫吸附測定 (ELISA) 讀數(shù)在尿液中靈敏地檢測到。最后，在肽報告基因?qū)δ[瘤的存在進行陽性診斷確認后，同一探針可以裝載64Cu PET 放射性示蹤劑，以便對轉(zhuǎn)移性病變進行實時成像。此外，由于讀數(shù)是非侵入性的，因此可以隨著時間的推移進行連續(xù)測量，以跟蹤疾病進展和治療反應的變化。圖|用于檢測和監(jiān)測轉(zhuǎn)移性癌癥的多模態(tài)成像探針該課題組使用多種結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移小鼠模型證明了 PRISM 探針的實用性。具體而言，他們評估了肺和肝臟的轉(zhuǎn)移，因為這些位置通常難以檢測到早期轉(zhuǎn)移性病變。除了證明 PRISM 對診斷和成像很有價值之外，作者還確定該探針可有效跟蹤對常用化療藥物的治療反應。此外，由于同一探針用于診斷和成像，因此可以將轉(zhuǎn)移性腫瘤的大小和密度與尿液中回收的報告肽水平相關(guān)聯(lián)，以確認探針的診斷價值。圖|PRISM可對大腸癌肝結(jié)節(jié)進行縱向、多模式監(jiān)測和成像圖|通過 PRISM 對一線化療藥物的治療反應進行無創(chuàng)多模式監(jiān)測這項技術(shù)的下一個重大挑戰(zhàn)將是證明它可以應用于臨床，并且該策略在人類不同類型的癌癥中具有普遍效用。最終，這些研究的結(jié)果表明，PRISM 探針技術(shù)作為早期診斷和患者分層以及精確檢測和治療疾病的工具有著光明的未來。1. Hao, L., Rohani, N., Zhao, R.T. et al. Microenvironment-triggered multimodal precision diagnostics. Nat. Mater. 20, 1440–1448 (2021).https://doi.org/10.1038/s41563-021-01042-y2. Bogyo, M. A ‘Swiss army knife’ probe for metastatic cancers. Nat. Mater. 20, 1312–1314 (2021).https://doi.org/10.1038/s41563-021-01105-0
