I 型干擾素是多效性細胞因子，可作為腫瘤-免疫系統相互作用的中心協調劑，具有很強的抗腫瘤活性。干擾素信號受損導致抗原呈遞減少、細胞毒性 T 淋巴細胞 (CTL) 激活缺陷、腫瘤相關調節性 T (Treg) 細胞擴增，因此與乳腺癌，尤其是三陰性乳腺癌（TNBC）的晚期相關。通過上調下游干擾素刺激基因 (ISG)，干擾素誘導或基于干擾素的療法可以部分挽救有害結果。然而，基于干擾素的治療由于其劑量限制性毒性和干擾素通過上調多個免疫檢查點誘導的免疫逃避，在臨床上取得的成功有限。
為了降低干擾素的脫靶毒性，已經探索了諸如干擾素分子工程和腫瘤中原位干擾素產生的策略。然而，干擾素誘導的免疫檢查點阻斷 (ICB) 多基因抗性程序仍然是癌癥免疫治療的主要障礙。IFN誘導的對 ICB 的多基因抗性是由免疫檢查點配體（ICL；例如，PDL1）與其受體（ICR；例如，PD1）在 T 細胞上的連接介導的。
受癌細胞衍生的外泌體 PDL1 可以特異性靶向和抑制有效 T 細胞這一事實的啟發，上海藥物所李亞平、張鵬程等人創建了一種 T 淋巴細胞膜修飾的表觀遺傳納米誘導劑（稱之為 OPEN），該納米誘導劑采用程序性細胞死亡蛋白 1 (PD1)進行設計，用于遞送 IFN 誘導劑 ORY-1001。成果發表在Nature Nanotechnology上。
研究人員使用過表達 PD1 的 T 淋巴細胞膜，生成了 OPEN 作為表觀遺傳免疫納米調節劑。在活化的 ORY-1001 存在下，通過用可逆交聯劑 (NHS-SS-NHS) 交聯牛血清白蛋白 (BSA) 合成核心納米顆粒，然后用 PD1-CTLL-2 細胞膜包被。所得納米囊泡用可被谷胱甘肽 (GSH) 激活的成孔活性籠狀大環蛋白 70 (cM70) 共價功能化。而ORY-1001 在 OPEN 中得到保護，但僅在 cM70 和 GSH 存在的情況下才表現出爆發性釋放。
圖|OPEN的制備及作用機制示意圖
整體而言，OPEN 增加了 IFN 并阻斷 IFN 誘導的免疫檢查點上調。OPEN 還針對通過 PDL1/PD1 識別表達PDL1的腫瘤，隨后觸發 OPEN 和免疫檢查點蛋白的內化。載有 ORY-1001 的 OPEN 上調瘤內IFN水平和下游主要組織相容性復合體 I 和 PDL1。同時，補充的PDL1會促進腫瘤特異性的積累和后續OPEN的攝取，從而阻斷PDL1。
圖|OPEN 在誘導瘤內 IFN-α/β 和啟動免疫反應方面的可放大作用
上述的連續的過程導致總的以及活性細胞毒性 T 淋巴細胞的腫瘤內密度分別增加了 8 倍和 29 倍，并強烈抑制了異種移植腫瘤的生長。總之，研究人員證明了 OPEN 補充腫瘤內 IFN 并阻斷其免疫抑制活性，從而增加腫瘤浸潤淋巴細胞 (TIL) 的募集、增殖和活性，從而在包括 TNBC、黑色素瘤和結腸癌在內的多種腫瘤模型中產生顯著的抗腫瘤功效。
圖| OPEN對CTLs的影響及療效
綜上所述，本文展示了一種仿生策略，通過創建稱為 OPEN 的表觀遺傳免疫納米調節劑，同時增加 IFN 的局部產生并阻斷免疫檢查點。此外，關于該平臺未來的臨床轉化，由于使用工程細胞膜，因此必須考慮良好的生產實踐升級和標準化問題。在原材料方面，在生產工程自體 T 細胞方面取得了巨大進展，可以提供臨床質量和數量的 PD1 過表達 T 細胞膜。納米療法和個性化藥物制造方面的這些技術進步為 OPEN 和其他工程 T 細胞膜包被技術的轉化提供了令人鼓舞的前景。因此，所描述的以自我維持的方式將 IFN 的促腫瘤活性轉化為抗腫瘤免疫的策略可以推廣到提供具有相反功能的其他生物分子。
參考文獻：
Zhai, Y., Wang, J., Lang, T. et al. T lymphocyte membrane-decorated epigenetic nanoinducer of interferons for cancer immunotherapy. Nat. Nanotechnol. (2021).
https://doi.org/10.1038/s41565-021-00972-7
