免疫療法正在徹底改變癌癥治療；然而，只有一小部分患者對免疫療法有反應。有限的患者應答率歸因于“冷”腫瘤的抗腫瘤免疫力差，其特征是促炎性免疫細胞頻率低，腫瘤微環境（TME）中存在免疫抑制網絡。最近的研究表明，干擾素基因刺激因子（STING）通路在啟動抗腫瘤免疫和將“冷”腫瘤轉化為“熱”腫瘤中起著關鍵作用。STING 激動劑的臨床前研究顯示出有希望的抗腫瘤功效。然而，由于它們的代謝不穩定性、有限的細胞滲透性和較差的藥物樣特性，基于常規環二核苷酸 (CDN) 的 STING 激動劑通常是在腫瘤內給藥。然而，腫瘤內給藥（i.t.）途徑不適用于治療轉移，i.t.注射基于CDN的STING激動劑在臨床試驗中產生了令人失望的結果。納米粒子，例如基于聚合物和脂質體的納米粒子，可以增強基于 CDN 的 STING 激動劑的局部和全身治療效果，從而強調基于納米藥物遞送 STING 激動劑的潛力和效用。新出現的證據表明金屬離子在免疫調節中的重要作用，包括 T 細胞激活 (Ca2+) 和干細胞 (K+)、炎癥小體的激活（K+、Ca2+ 和 Na+）、病原體-宿主相互作用（Fe2+/3+、Zn2+、 Mn2+ 和 Cu2+）和 cGAS-STING 信號（Zn2+和Mn2+）?！敖饘倜庖忒煼ā笨梢岳媒饘匐x子的免疫調節功能進行疾病治療。最近的研究表明，Mn2+在 DNA 病毒感染期間使 cGAS-STING 通路對雙鏈 DNA 敏感，并與免疫檢查點抑制劑、化療、原位疫苗和光動力療法協同作用。然而，盡管他們有希望，但如何系統地開發有效的金屬免疫療法并以適當的藥物形式提供它在很大程度上仍然未知。鑒于此，密歇根大學JamesJ. Moon等人開發了一種基于配位納米醫學的金屬免疫療法，作為癌癥免疫療法的一種新形式。成果發表在Nature Nanotechnology上。
簡而言之，研究人員篩選了各種金屬離子與 STING 激動劑的潛在協同作用，發現 Mn2+ 和 Co2+ 可以顯著增強 STING 激動劑的 I 型干擾素(IFN-I) 活性。由于 Mn2+ 是免疫系統所需的必需無機微量元素，并用于美國食品和藥物管理局批準的藥物中，因此研究人員專注于 Mn2+ 和 STING 激動劑的組合。研究表明Mn2+ 在多種人類 STING 單倍型中促進了 12 到 77 倍的增強效應。
圖|用 CMPs 放大 STING 激活用于癌癥金屬免疫療法研究人員還證明 Mn2+與CDN STING 激動劑自組裝形成配位納米顆粒（CDN-Mn2+顆粒，CMP），為了穩定 CDA-Mn2+配位聚合物，研究人員添加了二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-（組氨酸）11（DOPE-H11），作為額外的配位體并促進疏水核的形成，稱之為CDA-Mn@DOPE，CMP 顯著增加了 CDA 的細胞攝取、STING激活和體外 IFNβ 反應。以環狀雙AMP (CDA) 為例，研究人員表明 CMPCDA 通過 i.t.或靜脈（i.v.）途徑顯著增加STING 激活，逆轉 TME 中的免疫抑制，并發揮顯著的抗腫瘤功效。在頭頸癌腫瘤中，靜脈注射 CMP 根除 75% 小鼠的腫瘤。相比之下，傳統的 STING 激動劑具有最小的抗腫瘤作用，所有動物都死于腫瘤生長。
圖|CMP 共同遞送 Mn2+和STING激動劑可放大 STING 激活綜上所述，研究人員開發了一種基于 Mn2+和基于 CDN 的 STING 激動劑的自組裝配位納米藥物。CMP 代表了增強STING 激動劑效力的重大技術進步。Mn2+和 STING 激動劑的組合顯著增強了 STING 激活。CMPs 有效地傳遞Mn2+和 STING 激動劑，并放大IFN-I 反應。腫瘤內給藥的CMP產生了強大的抗腫瘤功效，實現了藥物劑量節省，副作用最小化。此外，CMPs 的全身治療在多種難以治療的小鼠腫瘤模型中發揮了顯著的治療效果。該工作提出了“金屬免疫療法”的概念，并首次展示了基于納米藥物的癌癥金屬免疫療法的強大潛力。由于營養金屬離子在各種免疫過程中起著至關重要的作用，因此金屬免疫療法可能廣泛適用于其他免疫相關疾病。Sun, X., Zhang, Y., Li,J. et al. Amplifying STING activation by cyclic dinucleotide–manganeseparticles for local and systemic cancer metalloimmunotherapy. Nat. Nanotechnol.(2021).https://doi.org/10.1038/s41565-021-00962-9
