第一作者：Robert W. Pipal
通訊作者：David W. C. MacMillan
通訊作者單位：普林斯頓大學
用于正電子發射斷層掃描（PET）的放射性分子在對各種復雜疾病的個體進行體內成像和檢測中非常有用，一般此類放射性分子必須含有氚（T）或11C。但是合成此類化合物的普適性方法還沒有。
有鑒于此，普林斯頓大學David W. C. MacMillan等報道了一種合成放射性造影分子的普適應方法，通過光化學還原，該方法能夠在合成的藥物分子上通過后期甲基化功能團化，修飾含有氚（T）或11C的甲基。
該方法學兼容芳基/烷基溴化物，大大簡化了此類分子的合成過程。底物拓展實驗種，對20種氚（T）修飾、10種11C修飾的復雜結構藥物/放射性分子實現了合成，包括一步合成臨床應用[11C]UCB-J、[11C]PHNO?？疾炝撕铣傻姆肿釉谂R床上的應用情況，此外該方法能用于合成含13C、14C、D（氘）等同位素標記藥物分子，豐富和擴展了放射性分子的種類。
圖1. 同位素標記示蹤藥物
普適性同位素標記反應設計
以輝瑞公司的鎮痛藥西樂葆（Celebrex）前體溴化物為底物，考察[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbpy)]PF6光化學還原催化合成CT3-標記的Celebrex。
通過CT3-標記的萘磺酸甲基酯（1）提供放射性甲基，加入3倍量(TMS)3SiH、2倍量LiBr、5倍量2,6-二甲基吡啶、10 mol % NiBr2·dtbpy，在1 mol % [Ir]光催化劑條件中在DMA/甲苯（1:1）混合溶劑中反應，室溫條件中反應12 h后，得到62 %的CT3-標記Celebrex。
圖2. 同位素標記方法示意圖
反應條件優化
修飾[CT3]官能團反應優化。首先優化反應溶劑，該反應中的反應物、添加劑不容易溶解，因此考察了各種極性溶劑，結果發現DMA/甲苯（1:1）混合溶劑中有較好的反應結果。
圖3. 反應溶劑條件優化
對反應進行控制性條件，考察不同添加劑對反應的影響。當反應中無光照、或不加入Ni催化劑，反應中不會有目標產物生成。當反應中的(TMS)3SiH替換為Hantzsch酯、(TMS)3Si-OH，Celebrex產物收率分別降低至30 %、22 %。
圖4. 原料控制對反應的影響
該方法同樣能夠通過11CH3I對藥物分子標記[11C]，且兼容簡單的烷烴溴化物修飾[11C]。
圖5. Celebrex分子中[11C]標記
圖6. 簡單烷烴分子中[11C]標記
反應機理
該反應中通過(TMS)3SiH/Ni/[Ir]協同催化進行。首先Celebrex的Br前體分子通過對C(sp2)-Br氧化加成配位到Ni上。在LiBr作用中，通過Finkelstein反應活化CT3-標記的萘磺酸甲基酯（1）分子生成CT3Br。
與此同時，可見光激發將IrIII活化為激發態*IrIII，隨后將LiBr中的Br-氧化為Br·，隨后Br·通過抓取(TMS)3SiH中的H生成HBr和(TMS)3Si·。生成的(TMS)3Si·和1分子得到的CT3Br反應生成CT3·。CT3·被NiII-Celebrex捕獲，生成NiIII中間體，隨后還原消除反應得到[CT3]-Celebrex產物。
圖7. 反應機理
小結
這項研究實現了一種合成放射性造影分子的普適應方法，通過光化學還原，該方法能夠在合成的藥物分子上通過后期甲基化功能團化，該方法學兼容芳基/烷基溴化物，大大簡化了此類分子的合成過程。
參考文獻：
Pipal, R.W., Stout, K.T., Musacchio, P.Z. MacMillan, D. W. C.* et al. , Metallaphotoredox aryl and alkyl radiomethylation for PET ligand discovery, Nature 2020
DOI: 10.1038/s41586-020-3015-0
https://www.nature.com/articles/s41586-020-3015-0
