免疫檢查點是免疫系統的正常組成部分，可防止免疫反應過強以致破壞體內健康細胞。當T 細胞表面的蛋白質識別并結合其他細胞（如某些腫瘤細胞）上的伴侶蛋白質時，免疫檢查點就會參與。目前有六種類型的免疫檢查點抑制劑（ICI）用于癌癥治療的臨床實踐。然而，盡管 ICI 對多種癌癥顯示出優異的療效，但它們在針對惡性腦腫瘤（包括腦轉移瘤）的臨床試驗中并未顯示出令人滿意的療效。其原因之一是腦腫瘤血管壁形成的血瘤屏障抑制了免疫檢查點抑制劑在腦腫瘤中的積累。另一方面，ICI 制劑具有劑量限制性毒性，最終導致危及生命的免疫相關不良事件（irAEs）。為了解決當前 ICB 治療 GBM 的局限性，東京大學Kazunori Kataoka院士、Horacio Cabral等人開發了一種 TME 可激活的抗 PD-L1 抗體遞送方法 (Gluc-S-aPD-L1)，通過引入多個可檢測 GBM 還原環境的可分離的糖基化 PEG 鏈。通用的 PEG化方法允許調節葡萄糖配體的安裝，以控制抗體對 GBM 的接觸并限制體內的脫靶分布。工程化的 Gluc-S-aPD-L1 有效地靶向 GBM 過表達 GLUT1 的脈管系統，增加腫瘤積累，并選擇性地逆轉它們在腫瘤內的結合受損，實現有效和選擇性的 ICB 治療，抑制 irAE。
Avelumab 已被證明在人類和動物中均具有免疫活性，被用作ICI。由于葡萄糖轉運蛋白 1 (GLUT1) 在腦毛細血管和 GBM 脈管系統上過度表達以支持足夠的能量攝取，因此具有適當配置的葡萄糖分子的ICI識別GBM血管中的GLUT1，以促進進入GBM，與天然抗體相比，具有約20倍的積累。
圖|可還原激活的 Gluc-S-aPD-L1 的表征有趣的是，Gluc25-S-aPD-L1通過 GBM 脈管系統主動轉運的快速遞送導致腦腫瘤部位的選擇性積累，腫瘤與正常腦的曲線下面積 (AUC) 比約為33倍，顯示出獨特的位點特異性 ICB 治療的優勢。利用由 GSH 依賴性酶（例如，谷胱甘肽-S-轉移酶）和缺氧微環境上調的細胞外 GSH 或抗壞血酸水平升高的 GBM 還原環境，通過引入二硫鍵作為連接物，Gluc-S-aPD-L1的特異性得到改善。
ICIs 制劑通過 PEG 鏈分離恢復了它們在腫瘤組織中的 PD-L1 阻斷能力，而在健康組織中其活性保持沉默。通過有效的遞送和特異性免疫反應，修飾的抗體對臨床前 GBM 模型實現了有效的抗腫瘤功效，這對臨床環境中的 ICI 是一個挑戰（小鼠原位 GBM 模型的完全反應率為 60%）。此外，該藥物僅給藥一次，劑量較低（本研究中給藥一次為 1.5 mg/kg，相比之下多次給藥的標準藥物劑量為 10 mg/kg），并被發現足以達到預期效果。對 Gluc-S-aPD-L1治療的小鼠腦腫瘤中的抗腫瘤免疫細胞進行檢查后發現，攻擊腫瘤的自然殺傷 (NK) 細胞和 CD8+ T 細胞的數量增加，同時M2樣巨噬細胞有效地重新極化為M1樣巨噬細胞（一種抗腫瘤狀態）。同時，免疫抑制微環境也隨著調節性 T 細胞 (Treg) 和骨髓衍生免疫抑制細胞 (MDSCs) 的減少而重塑。此外，在對Gluc-S-aPD-L1有反應且腫瘤在60天內消失（完全反應）的小鼠的脾臟中發現了效應記憶T細胞，導致完全排斥腫瘤復發。雖然 GBM 是一種經常復發的惡性腫瘤，但這些結果有望用于預防 GBM 的復發。
綜上所述，這種直接的GBM靶向和激活的Gluc-S-aPD-L1提供了一種廣泛適用的策略，用于安全地向ICB注入抗GBM的治療效果，具有臨床轉化的潛力
Yang, T., Mochida, Y.,Liu, X. et al. Conjugation of glucosylated polymer chains to checkpointblockade antibodies augments their efficacy and specificity for glioblastoma.Nat Biomed Eng (2021).https://doi.org/10.1038/s41551-021-00803-z
