盡管癌癥的診斷、治療和管理取得了進(jìn)展，但每年仍有近 1000 萬人死亡，其中肺癌是主要原因。一種可以潛在改善這些統(tǒng)計數(shù)據(jù)的新興技術(shù)是伴隨診斷 (CDx)——通過檢測對藥物激活至關(guān)重要的生物標(biāo)志物來確定哪些患者可以從特定治療中受益的測試提供基本信息。目前美國食品和藥物管理局 (FDA) 批準(zhǔn)的 CDx 是為體外測試而設(shè)計的，因此不能解釋可能影響藥物療效的腫瘤微環(huán)境的變化。為了提供準(zhǔn)確、實時的信息，開發(fā)新的基于分子成像的 CDx 以及針對異常癌癥特性的相應(yīng)藥物至關(guān)重要。然而，大多數(shù)臨床批準(zhǔn)的成像劑通過化學(xué)計量結(jié)合事件用于癌癥靶細(xì)胞表面生物標(biāo)志物。除了較差的信噪比之外，基于結(jié)合的策略還排除了小分子靶標(biāo)的檢測，例如谷胱甘肽 (GSH)。基于活動的傳感 (ABS) 是一種強大的替代方法，它依賴于化學(xué)反應(yīng)性的選擇性檢測。與基于熒光的 ABS 探針相比，由于散射和光衰減，只能在毫米深度范圍內(nèi)工作，相比之下，用于光聲(PA) 成像的相應(yīng)化學(xué)工具可以用作體內(nèi)測試的 CDx。PA是一種非侵入性方式，通常利用近紅外 (NIR) 光來誘導(dǎo)產(chǎn)生超聲信號。由于臨床相關(guān)的超聲頻率以最小的擾動穿過生物組織，因此可以精確定位信號源以在厘米范圍內(nèi)獲得高分辨率圖像（數(shù)十微米）。無標(biāo)記的PA成像已在臨床上用于檢測乳腺癌、甲狀腺癌、炎性關(guān)節(jié)炎和硬皮病。最近，研究人員通過開發(fā)聲致ABS探頭擴(kuò)大了PA成像的范圍。選擇的例子包括用于檢測金屬離子失調(diào)、缺氧、蛋白酶和信號分子（例如一氧化氮和硫化氫）的顯像劑。近日，伊利諾伊大學(xué)香檳分校Jefferson Chan等人利用物理有機化學(xué)中的經(jīng)典原理來指導(dǎo)第一個基于光聲成像的伴隨診斷（PACDx）以及匹配的基于吉西他濱的前藥（PARx）的開發(fā)，用于選擇性檢測肺癌模型和活小鼠中升高的谷胱甘肽 (GSH)。成果發(fā)表在Nature Chemistry上。
示意圖
在這項工作開始時，研究人員主要目標(biāo)是開發(fā)一種基于 PA 成像的 CDx，它可以根據(jù) GSH 水平升高來識別肺癌患者。另一個目標(biāo)是使用 CDx 來識別對治療有反應(yīng)的癌癥患者與對治療沒有反應(yīng)的癌癥患者。研究人員設(shè)計了一項前所未有的盲法研究，以在這兩個目標(biāo)的背景下評估 PACDx 的性能。通過應(yīng)用 PACDx，研究人員能夠?qū)⒕哂胁煌[瘤類型的七只小鼠分為兩組。隨后用前藥PARx進(jìn)行的治療表明，懷疑患有肺癌的那組確實有反應(yīng)。這表明，通過該技術(shù)，研究人員能夠成功地識別和治療患有肺癌的小鼠。并且發(fā)現(xiàn) PARx 抑制了腫瘤生長，而小鼠也沒有表現(xiàn)出脫靶毒性效應(yīng)的跡象或癥狀，如體重減輕或肝損傷。相比之下，一組接受對照而不是藥物的小鼠在三周的治療過程中出現(xiàn)了顯著的腫瘤生長。
圖|應(yīng)用物理有機化學(xué)調(diào)節(jié)GSH傳感的SNAr反應(yīng)
此外，新CDx被用于原位肺癌和肝轉(zhuǎn)移模型，以證明其廣泛的用途。這一應(yīng)用非常重要，因為它克服了PA成像領(lǐng)域的一個突出挑戰(zhàn)，即檢測肺部區(qū)域的生物標(biāo)志物。接下來，研究人員正在努力進(jìn)一步提高選擇性和檢測能力，以便他們可以檢測身體任何部位的微轉(zhuǎn)移或癌癥擴(kuò)散的微小簇。研究人員還希望將他們的方法應(yīng)用于其他生物標(biāo)志物，為其他癌癥創(chuàng)造微調(diào)的靶向分子。圖|PACDx 和 PARx 在無偏動物研究中的應(yīng)用綜上所述，疾病生物標(biāo)志物的鑒定以及隨后使用該信息來指導(dǎo)治療決策是非常可取的。在這項研究中，研究人員利用物理有機方法來指導(dǎo)基于 PA 成像的 CDx 的開發(fā)，用于檢測肺癌小鼠模型中的 GSH。與商業(yè)探針相比，PACDx 在NIR 窗口中吸收最大，這種特性有助于進(jìn)入身體的更深區(qū)域。該技術(shù)可以實現(xiàn)實時可視化疾病進(jìn)展過程中發(fā)生的變化。總之，這項研究展示了 PA 成像在檢測關(guān)鍵生物標(biāo)志物方面的潛在用途，并使能夠在治療前預(yù)測哪一組動物在接受PARx 治療時將具有最大的治療效果Lucero, M.Y., Chan, J.Photoacoustic imaging of elevated glutathione in models of lung cancer forcompanion diagnostic applications. Nat. Chem. (2021).https://doi.org/10.1038/s41557-021-00804-0
