免疫療法可以觸發針對各種癌癥的大量免疫反應。然而，口腔鱗狀細胞癌 (OSCC) 的 5 年存活率仍保持在50% 左右。由于 OSCC 中的高抗原負載，免疫治療有望取得顯著的治療效果。然而，OSCC 對 pembrolizumab 免疫療法的反應率僅為 14.6%。這一矛盾突出表明迫切需要在口腔鱗癌中誘導更有效的免疫反應的策略。最近，幾項研究報告了共生細菌的調節與宿主免疫系統的反應性之間的關聯。這表明口腔微生物群的調節可以改善對 OSCC 的免疫反應。然而，關于 OSCC、口腔微生物群和免疫系統之間關系的研究仍然很少。
成果簡介：
鑒于此，武漢大學張先正、孫志軍等人報道了一種基于銀納米顆粒（AgNP）的水凝膠通過調節口腔微生物群來增強免疫治療。成果發表在Nature Biomedical Engineering上。
AgNPs選擇性殺菌
首先，研究人員研究了OSCC 患者的存活率與其口腔中免疫相關蛋白的表達和微生物豐度的相關性。通過16S rDNA 測序分析，研究人員發現了一種細菌——消化鏈球菌，可以激活免疫系統并改善患者的預后。
然后，研究人員探索開發一種策略來調節口腔微生物群以激活抗癌免疫反應。已知納米材料，如多糖納米顆粒、C3N4 納米片和金屬膠體納米晶體，可以調節細菌物種的行為、代謝和生長。因此，研究人員選擇了一系列納米材料，包括 AgNP、金納米顆粒 (AuNP)、Fe3O4納米顆粒、C3N4 納米片、纖維素納米顆粒、石墨烯納米片、ZnO納米顆粒和殼聚糖納米顆粒，用于共同孵育。通過篩選，研究人員選擇了 AgNPs，它抑制其他細菌的增殖，但允許消化鏈球菌的增殖。
圖|篩查 OSCC 相關細菌
水凝膠制劑調節口腔微生物群
隨后，研究人員將AgNPs開發成一種水凝膠制劑，粘附在口腔粘膜上。制備了一種由殼聚糖和聚醛葡聚糖混合而成的希夫堿介導的組織粘附水凝膠。這兩種聚合物溶液的混合物形成淺棕色的粘性水凝膠。水凝膠的棕色也表明形成了希夫堿。研究結果顯示，只有通過Agel調節口腔微生物群，厭氧消化鏈球菌才能誘導抗癌免疫反應并抑制腫瘤生長。
圖|Agel 為消化鏈球菌提供選擇性生長優勢的能力
三種成分協同作用
在體內腫瘤治療實驗中，研究人員還表明，在患有皮下或原位小鼠 OSCC 腫瘤的小鼠中，兩種成分（Agel和外源性消化鏈球菌）的聯合治療與抗 PD-1 抗體的檢查點抑制具有協同作用。還發現用 Agel +外源性消化鏈球菌+ aPD-1 處理顯著延長了 SCC7 荷瘤小鼠的存活。基于這些結果，研究人員推測根據口腔微生物群的組成，Agel 治療可以用作個性化治療。對于消化鏈球菌含量較高的患者，可直接使用aPD-1+Agel進行治療。然而，對于消化鏈球菌含量較低的患者，可在aPD-1+Agel給藥前使用口腔微生物群移植。
圖|aPD-1和Agel在皮下OSCC荷瘤小鼠中的治療效果
小結
綜上所述，該研究已經證明AgNPs可允許消化鏈球菌增殖，同時抑制競爭細菌的生長。在 OSCC 小鼠模型中，含 AgNP 的水凝膠 Agel 可持續粘附在口腔上并調節口腔微生物群。在補充消化鏈球菌后，該水凝膠對消化鏈球菌水平低的 OSCC 小鼠產生了顯著的治療效果。
這項工作有仍存在一些局限性。
1）首先，雖然 AgNPs 已被美國食品和藥物管理局 (FDA) 批準用作抗菌敷料，但將 AgNPs 用作口腔噴霧劑可能會導致肝臟毒性和炎癥。應評估 Agel 的任何長期毒性。
2）其次，已經表明消化鏈球菌可能通過增加腸道炎癥水平引起結腸發育不良。然而，細菌引起的炎癥可能有益于已建立腫瘤的免疫治療。考慮到細菌介導的抗癌免疫反應的復雜性，需要深入的機制研究。
3）第三，研究人員評估了 Agel 在鼠腫瘤模型中的治療效果。對非人類靈長類動物的研究將有助于確定這種治療策略的臨床潛力。
4）第四，由于AgNPs對細菌的抑制是劑量依賴性的，高濃度的AgNP可能會抑制細菌的增殖；因此，需要優化 Agel 的劑量，尤其是在大型動物模型中。
參考文獻：
Zheng, DW., Deng, WW., Song, WF. et al. Biomaterial-mediated modulation of oral microbiota synergizes with PD-1 blockade in mice with oral squamous cell carcinoma. Nat Biomed Eng (2021).
https://doi.org/10.1038/s41551-021-00807-9
