細胞外基質 (ECM) 是所有組織的重要組成部分，這是影響細胞命運的物理和化學信號。促進損傷后組織修復的材料設計是再生醫學的一個長期目標。基于可逆非共價相互作用的超分子聚合物形成纖維材料，可以作為簡單但定制的 ECM 模擬物。
成果簡介：
鑒于此，美國西北大學Samuel I. Stupp院士等人指出，調節生物活性超分子聚合物的動力學與小鼠急性脊髓損傷（SCI）后的再生程度和功能結果相關。他們合成了帶有兩種促進神經再生的肽序列的超分子肽原纖維支架，一種用于減少神經膠質瘢痕形成，另一種用于促進血管形成。結果表明，具有最強動態的支架會導致皮質脊髓軸突再生和髓鞘形成、功能性血運重建和運動神經元存活。成果發表在Science上，生物材料大牛Molly M. Stevens對其進行點評。
研究背景：
從結構上看，ECM包括一個納米級的纖維網絡，由復雜且動態的結構蛋白（如膠原蛋白、纖連蛋白和層粘連蛋白）以及糖胺聚糖（如肝素和透明質酸）和信號蛋白（如生長因子和酶）組成，它們會根據與常駐細胞的相互作用而不斷重塑。ECM提供的信號可以對局部組織環境產生多種作用，有時甚至是相反的作用，有利于幫助受損組織的再生，反之，則會對病變組織環境產生負面影響。這在急性脊髓損傷（SCI）后尤其如此，由蛋白質和蛋白多糖組成的復雜的ECM微環境可以抑制軸突的再生，但也可以起到隔離損傷部位的作用，防止進一步損傷。這種反應造成了治療SCI的困難，強調了了解ECM在組織環境中的作用和設計ECM的合成模擬物以促進細胞再生行為的重要性。
超分子聚合物是一類很有前途的材料，由結構清晰的單體亞基組成，這些亞基通過可逆的非共價相互作用自組裝成納米纖維，形成網狀網絡，在結構上模仿 ECM。肽兩親物(PA) 是一種設計分子，可形成超分子聚合物，在氨基端包含一個疏水段，一個β折疊肽序列，在羧基端包含一個帶電增溶肽序列。PA 的設計允許在羧基末端摻入生物活性肽序列（表位），顯示在納米纖維的外部。PA 是可注射的；可降解的；并且，與許多共價聚合物相比，顯示出高表位密度。
用層粘連蛋白衍生的肽（IKVAV）功能化的PA先前已被證明可促進體外神經祖細胞的分化并抑制星形膠質細胞的分化。這歸因于IKVAV表位的可用性，由于其在PA納米纖維表面的密度。后來的工作表明，在SCI的小鼠模型中恢復了部分功能。本研究增加了我們對超分子聚合物如何有效地與神經細胞相互作用并促進再生的理解，突出了超分子組裝動力學的重要性。
圖|具有動態特性的超分子聚合物
高度動態性超分子聚合物更有效
由于它們的可逆非共價鍵，超分子聚合物以單體和聚集狀態之間的平衡存在。β折疊區的破壞增加了超分子結構內 PA 的動力學。Samuel I. Stupp課題組通過改變甘氨酸、丙氨酸和纈氨酸含量，描述了一個具有突變的β折疊四肽序列的PAs庫。這些突變影響超分子聚合物內PA的組織以及單體和超分子聚合物之間的平衡。他們表明，具有高度動態性的IKVAV呈現的PA在體外促進神經祖細胞的神經元分化方面更有效。
圖|IKVAV-PA分子研究文庫
共組裝超分子聚合物顯示更高的軸突再生
將他們的研究擴展到嚴重挫傷的SCI小鼠模型，作者再加入了一個呈現成纖維細胞生長因子2（FGF2）模擬肽（YRSRKYSSWYVALKR）的PA，這是一種多功能的生長因子，在成人神經發生中具有重要作用。呈現FGF2的PAs與呈現IKVAV的PAs混合，制成了呈現兩種表位的共組裝納米纖維。他們發現，與對照組相比，具有不匹配β折疊序列（即VVAA與AAGG混合）的FGF2 PAs的共組裝顯示了更高的軸突再生總量，減少了病變周圍的膠質瘢痕，改善了血管生成，提高了神經細胞的存活率，并導致更高的運動恢復。
圖|超分子運動對體外 hNPCs 信號傳導的影響
進一步的表征表明，使用具有不匹配的 β折疊形成肽序列的FGF2 PA衍生物，在超分子聚合物內顯示出更高的動態程度。超分子聚合物的動力學增加可能是由于它與細胞的相互作用而更加有效，例如通過有效的整聯蛋白簇或細胞感知的機制可能存在差異。然而，目前還不可能通過直接觀察，將共組裝體的動力學與小鼠模型中的SCI恢復聯系起來。因此，開發研究生物活性材料如何與生物系統相互作用的方法，對于提高對細胞-材料界面的理解非常重要。
圖|兩種不同PA支架對SCI 后皮質脊髓軸突生長具有差異
也許超分子系統化學方法可用于超分子聚合物的動力學控制。此外，蛋白質結構預測和蛋白質結構動力學理解的進步可能為設計模擬材料的動力學提供機會。該研究為動力學控制的超分子聚合物提供了令人興奮的機會，同時對這些自組裝結構的路徑復雜性給予了適當解釋。
有效地促進SCI再生將可能需要一種具有多種生物活性序列的材料，模仿生物學中的其他再生回路。了解這些系統需要有方法來動態控制多成分超分子網絡的組織，并描述其組成和行為。這些耐人尋味的材料具有轉化的潛力，因為它們源于結構清晰的化學分子，其降解產物可以被識別，有助于表征材料的安全性。
參考文獻：
1. Z. álvarez et al., Bioactivescaffolds with enhanced supramolecular motion promote recovery from spinal cordinjury. Science 374, 848 (2021).
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abh3602
2. J. P. Wojciechowski,et al., A dynamic duo. Science 2021.
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm3881
