Nature系列綜述：藥物遞送，如何入侵大腦？
奇物論
2022-01-04
中樞神經系統 (CNS) 疾病是一個日益嚴重且代價高昂的全球健康問題。神經精神疾病是本世紀最嚴重的全球健康挑戰之一。除此之外還有神經系統疾病，例如阿爾茨海默病 (AD) 和帕金森病 (PD)，它們主要影響不斷增長的老年人口。最后，原發性腦腫瘤或腦轉移患者除了手術切除、全身化療和放療外，幾乎沒有其他治療選擇。然而，由于與臨床轉化相關的成本高、路徑長和成功率低，許多大型制藥公司在 CNS 藥物開發方面的努力有限。基于生物材料的給藥系統是實現新的CNS治療的潛在途徑。精密生物材料合成方面的進步已經產生了可以被特異功能化、工程化以響應生理或外部觸發并具有理想降解特性的生物材料。近日，華盛頓大學Drew L. Sellers、Rajiv Saigal、Suzie H. Pun和Elizabeth Nance等人在Nature Reviews Materials上綜述了藥物輸送至中樞神經系統的相關進展。
對大腦的藥物輸送挑戰通常歸因于復雜且高度管制的障礙，這些障礙阻止藥物從進入身體的點到達大腦中的靶點部位。特別是，血液和大腦之間的兩個屏障位點通常被考慮用于藥物遞送：血腦屏障 (BBB) 和血腦脊液(CSF) 屏障。此外，獨立于大腦的給藥途徑，藥物遞送系統必須滲透到腦實質以到達靶點疾病部位。也就是說，藥物遞送載體不僅要跨過血腦和血腦脊液雙重屏障，還需要實現腦實質內的滲透，這是藥物遞送系統的一個經常被忽視但重要的障礙。此外，與疾病病理相關的許多生理變化改變大腦細胞外空間（ECS），細胞外基質(ECM)和NVU(神經血管單元)微環境，也會影響藥物遞送系統在腦實質內的滲透。
圖|慢性神經退行性疾病和腦卒中中樞神經系統的生理病理變化中樞神經系統疾病包括：癌癥、創傷、神經退行性病理生理學、中風等疾病。而中樞神經系統的藥物遞送策略可以通過多種給藥途徑實施：全身給藥、侵入性局部給藥，如鞘內和實質內給藥，以及替代給藥途徑，如鼻內和外周給藥。圖|不同的人類疾病呈現不同的中樞神經系統藥物遞送挑戰對于全身性遞送，本文討論了三種主要的方法來增加藥物從血液循環到大腦的輸送：大腦內皮通過轉運蛋白、受體和藥物外排泵密切調節血液和大腦之間的物質轉移。這些轉運蛋白和受體可以被利用為穿過BBB藥物輸送。值得注意的是，BBB 轉運蛋白和受體的表達在疾病中可能會發生改變，這可能會影響使用這些途徑的藥物輸送載體。需要注意的是，每種靶向方法的材料設計都需要根據特定的配體-受體相互作用和細胞內運輸途徑進行優化。生物載體如紅細胞、細胞外囊泡等都已被用于研究靶向腦部遞送，這是一種將藥物輸送到大腦的有吸引力的方法。然而，與合成載體相比，生產成本較高。大規模生產和純化，以及快速和可重復表征外泌體的方法，仍然是該技術臨床轉化的瓶頸。上兩種方法側重于通過利用先天的、非破壞性的途徑來導航 BBB。或者，可以通過滲透壓變化瞬時破壞 BBB 來實現跨血管藥物遞送。然而，破壞 BBB 與毒性作用有關，因此，這種方法需要嚴格的空間控制和時間瞬態。可以通過磁共振(MR) 引導優化受滲透劑遞送影響的灌注區域，結合臨時閉塞來減少副作用。聚焦超聲允許對局部聲能治療進行精確的空間和時間控制，以瞬時破壞 BBB。與MR成像組合，MR引導的聚焦超聲（MRgFUS）可以提高全身遞送小分子藥物，蛋白質，抗體，合成納米顆粒，病毒和細胞腦遞送。因此，MRgFUS 是一種有前景的方法，用于將遞送靶向大腦內的特定位置。然而，該方法很復雜并且需要復雜的儀器。在切除惡性腫瘤、蛛網膜下腔出血、PD 或外傷治療的手術干預期間，局部或非全身給藥途徑通常是侵入性但可行的策略。例如，可植入緩釋晶片、水凝膠支架、聚合物薄膜、微球或納米顆粒，用于直接向大腦實質給藥。鞘內給藥策略可以進一步采用可以注入腦脊液的生物材料。盡管與神經退行性疾病相關的神經血管變化和 BBB 完整性喪失，但在全身給藥或藥物庫植入后，腦靶向材料顯示出受限的 CNS滲透和過早的藥物降解。或者，鼻內給藥可以繞過 BBB 并將治療藥物輸送到大腦中。類似地，外周注射允許運動神經元和自主神經系統 (ANS) 攝取和遞送至 CNS 和脊髓。穿過鼻上皮的藥物遞送提供了兩種遞送到 CNS 的途徑。親脂性藥物和小生物制劑可以通過鼻上皮滲漏并擴散到大腦和腦脊液中，或者藥物可以沿著嗅覺和三叉神經軸突通過跨神經通路轉運。因此，與全身或局部給藥相比，鼻內給藥以非侵入性方式提供易用性、減少全身暴露、更快的藥物起效和更高的生物利用度。也可以在肌內注射后通過沿神經軸突逆行運輸來實現 CNS 傳遞，這些軸突從外圍（例如腓腸肌）返回脊髓和大腦。已經在嚙齒動物和非人類靈長類動物中證明了通過肌內注射和逆行運輸將病毒和非病毒生物材料輸送到中樞神經系統。然而，可注射肌肉部位內神經末端的通路仍然有限，因此，正在探索利用自主神經系統的遞送策略作為通過交感神經和副交感神經元增強 CNS 攝取的手段。因此，靶向自主神經系統的肽可用于聚合物和材料制劑，以治療相關劑量遞送藥物，這對于治療 CNS 疾病至關重要。綜上所述，用于中樞神經系統遞送的生物材料配方對于藥物在作用部位的釋放（例如 Gliadel 晶片）是有效的；然而，仍然需要能夠介導整個CNS傳遞的材料。盡管材料可以通過 BBB，但遞送效率仍然很低。用于局部給藥策略的藥物材料配方可以與全身給藥方法相結合，為 CNS 提供時間和多方面的治療方法控制，以進一步改善結果。總之，CNS 遞送的技術挑戰正在逐漸被克服，持續發展和材料開發的前景是非常光明的。Nance, E., Pun, S.H., Saigal, R. et al. Drug delivery to the central nervous system. Nat Rev Mater (2021). DOI: 10.1038/s41578-021-00394-whttps://doi.org/10.1038/s41578-021-00394-w
加載更多
9617
版權聲明：
1） 本文僅代表原作者觀點，不代表本平臺立場，請批判性閱讀！
2） 本文內容若存在版權問題，請聯系我們及時處理。
3） 除特別說明，本文版權歸納米人工作室所有，翻版必究！
