2021年終點(diǎn)聲已敲響，2022年值得期待！過去的一年，感謝各位一直陪伴，未來一年，希望可以搭建更好的服務(wù)平臺(tái)繼續(xù)服務(wù)生物醫(yī)學(xué)（材料）相關(guān)領(lǐng)域的科研工作者。一如既往，近期，奇物論編輯部將針對(duì)2021年的我們這領(lǐng)域的一些科研成果進(jìn)行整理，供大家學(xué)習(xí)和交流。這一期，我們選了生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域的頂級(jí)期刊Nature Biomedical Engineering的12期封面相對(duì)應(yīng)的文章進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。
1月封面展示了通過與神經(jīng)元細(xì)胞骨架纖維纏結(jié)的金納米粒子的DNA橋接手性組裝體，將手性光子轉(zhuǎn)導(dǎo)為力，進(jìn)而把神經(jīng)干細(xì)胞分化為神經(jīng)元。圓偏振光對(duì)活細(xì)胞的生物效應(yīng)被認(rèn)為是微弱的。鑒于此，江南大學(xué)胥傳來、匡華和密歇根大學(xué)Nicholas A. Kotov等人表明，當(dāng)金納米粒子的 DNA 橋手性組裝體與細(xì)胞的細(xì)胞骨架纖維纏結(jié)時(shí)，圓偏振光子可以加速神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元的分化。通過使用細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)和等離子體力計(jì)算，研究人員證明了納米顆粒組件對(duì)細(xì)胞骨架施加圓偏振光依賴的力，以及光誘導(dǎo)的肌動(dòng)蛋白納米纖維的周期性機(jī)械變形，頻率為 50 Hz刺激神經(jīng)干細(xì)胞分化為神經(jīng)元表型。當(dāng)植入阿爾茨海默病小鼠模型的海馬體時(shí)，按照偏振優(yōu)化方案照射的神經(jīng)干細(xì)胞使淀粉樣斑塊的形成減少了70% 以上。研究結(jié)果表明，圓偏振光可以指導(dǎo)生物醫(yī)學(xué)用途的細(xì)胞發(fā)育。Qu,A., Sun, M., Kim, JY. et al. Stimulation of neural stem cell differentiation bycircularly polarized light transduced by chiral nanoassemblies. Nat Biomed Eng5, 103–113 (2021).
https://doi.org/10.1038/s41551-020-00634-42月封面說明慢病毒共同包裝 SpCas9 mRNA 和編碼引導(dǎo) RNA 的表達(dá)盒可以瞬時(shí)破壞靶向疾病修飾基因。治療性基因組編輯需要有效且有靶向性的遞送方法。使用腺相關(guān)病毒遞送Cas9 mRNA已導(dǎo)致有效的體內(nèi)治療效果，但會(huì)導(dǎo)致持續(xù)的Cas9表達(dá)、抗Cas9免疫反應(yīng)和脫靶編輯。慢病毒載體已被設(shè)計(jì)用于傳遞瞬時(shí)表達(dá)的核酸酶，但缺乏其生物醫(yī)學(xué)功效的體內(nèi)證據(jù)。鑒于此，上海交通大學(xué)蔡宇伽教授等人共遞送化膿性鏈球菌 Cas9 mRNA 和編碼靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 A (Vegfa) 的向?qū)?RNA 的表達(dá)盒在 Vegfa 誘導(dǎo)的濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的小鼠模型中有效。單次視網(wǎng)膜下注射工程化慢病毒可敲除視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞中44%的 Vegfa，并將脈絡(luò)膜新生血管面積減少 63%，而不會(huì)引起脫靶編輯或抗 Cas9 免疫反應(yīng)。用于核酸酶瞬時(shí)表達(dá)的工程化慢病毒可能成為視網(wǎng)膜新生血管疾病新療法的基礎(chǔ)。Ling,S., Yang, S., Hu, X. et al. Lentiviral delivery of co-packaged Cas9 mRNA and aVegfa-targeting guide RNA prevents wet age-related macular degeneration inmice. Nat Biomed Eng 5, 144–156 (2021).https://doi.org/10.1038/s41551-020-00656-y3月封面展示了通過靜脈注射微泡的超快超聲定位顯微鏡，以顯微鏡分辨率對(duì)人腦深處的脈管系統(tǒng)進(jìn)行成像。腦血流量的變化與中風(fēng)、動(dòng)脈瘤、血管認(rèn)知障礙、神經(jīng)退行性疾病和其他病理有關(guān)。通常通過計(jì)算機(jī)斷層掃描或磁共振成像進(jìn)行的腦血管造影僅限于毫米級(jí)分辨率，并且對(duì)血流動(dòng)力學(xué)不敏感。鑒于此，研究人員展示了靜脈注射微泡的超快超聲定位顯微鏡能夠以微觀分辨率對(duì)成人大腦中的深部脈管系統(tǒng)進(jìn)行經(jīng)顱成像，并量化血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)。自適應(yīng)散斑跟蹤可校正經(jīng)顱傳播過程中引起的微量腦運(yùn)動(dòng)偽影和超聲波畸變，使能夠繪制纏結(jié)動(dòng)脈的血管網(wǎng)絡(luò)，以高達(dá) 25 μm 的分辨率從功能上表征血流動(dòng)力學(xué)，并檢測(cè)患者深部小動(dòng)脈瘤中的血液漩渦。超快超聲定位顯微鏡可能有助于了解腦血流動(dòng)力學(xué)以及腦血管異常與神經(jīng)病理學(xué)的關(guān)系。Demené,C., Robin, J., Dizeux, A. et al. Transcranial ultrafast ultrasound localizationmicroscopy of brain vasculature in patients. Nat Biomed Eng 5, 219–228 (2021).https://doi.org/10.1038/s41551-021-00697-x4月的封面展示了直接電刺激期間大規(guī)模大腦網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測(cè)動(dòng)態(tài)。
直接電刺激可以調(diào)節(jié)大腦網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)，用于治療幾種神經(jīng)和神經(jīng)精神疾病以及恢復(fù)失去的功能。然而，個(gè)體的精確神經(jīng)調(diào)節(jié)需要精確建模和預(yù)測(cè)刺激對(duì)其大規(guī)模腦網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)的影響。鑒于此，研究人員報(bào)告了動(dòng)態(tài)輸入-輸出模型的發(fā)展，該模型預(yù)測(cè)大腦網(wǎng)絡(luò)的多區(qū)域動(dòng)態(tài)，以響應(yīng)持續(xù)微刺激的時(shí)間變化模式。在對(duì)兩只清醒的恒河猴的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)大腦網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)受到刺激幅度和頻率變化的調(diào)節(jié)，它們表現(xiàn)出阻尼和振蕩反應(yīng)動(dòng)力學(xué)，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度和估計(jì)的反應(yīng)強(qiáng)度在大腦各區(qū)域的變化可以通過在沒有刺激的情況下計(jì)算的靜息功能連通性度量來解釋。腦動(dòng)力學(xué)的輸入-輸出模型可以實(shí)現(xiàn)疾病治療的精確神經(jīng)調(diào)節(jié)，并有助于研究大規(guī)模腦網(wǎng)絡(luò)的功能組織。Yang,Y., Qiao, S., Sani, O.G. et al. Modelling and prediction of the dynamicresponses of large-scale brain networks during direct electrical stimulation.Nat Biomed Eng 5, 324–345 (2021).https://doi.org/10.1038/s41551-020-00666-w5月封面展示了聚合STING 激動(dòng)劑可以通過形成凝聚物延長(zhǎng)先天免疫通路的激活。具有pH響應(yīng)功能的材料可以通過感知機(jī)體微環(huán)境作出響應(yīng)，作為診斷試劑或治療藥物的遞送載體而備受關(guān)注，然而材料自身的生物學(xué)性質(zhì)往往被忽略。德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心高金明教授課題組另辟蹊徑，報(bào)道了一種具有pH超敏性能的的高分子聚合物免疫激動(dòng)劑，能夠響應(yīng)微酸性環(huán)境進(jìn)入免疫細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，通過與細(xì)胞內(nèi)的STING蛋白多價(jià)結(jié)合發(fā)生相轉(zhuǎn)變過程，促使STING形成凝聚體(biomolecular condensate)，從而更高效地招募并激活下游蛋白，并表現(xiàn)出異于小分子激動(dòng)劑的臨床適用范圍及長(zhǎng)效免疫活化作用Li,S., Luo, M., Wang, Z. et al. Prolonged activation of innate immune pathways bya polyvalent STING agonist. Nat Biomed Eng 5, 455–466 (2021).https://doi.org/10.1038/s41551-020-00675-96月封面展示了一個(gè)自動(dòng)深度學(xué)習(xí)管道，用于從胸部 X 光片中識(shí)別和區(qū)分病毒性、非病毒性和新冠肺炎。該研究由中山大學(xué)、北京郵電大學(xué)、清華大學(xué)、澳門科技大學(xué)、四川大學(xué)、安徽醫(yī)科大學(xué)、三峽大學(xué)、廣州市再生醫(yī)學(xué)衛(wèi)生廣東省實(shí)驗(yàn)室、南京大學(xué)、南方醫(yī)科大學(xué)等24家國(guó)內(nèi)外大學(xué)及醫(yī)院協(xié)作，由孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院林天歆教授團(tuán)隊(duì)與北京郵電大學(xué)王光宇教授團(tuán)隊(duì)、澳門科技大學(xué)張康教授團(tuán)隊(duì)牽頭合作完成。Wang,G., Liu, X., Shen, J. et al. A deep-learning pipeline for the diagnosis anddiscrimination of viral, non-viral and COVID-19 pneumonia from chest X-rayimages. Nat Biomed Eng 5, 509–521 (2021).https://doi.org/10.1038/s41551-021-00704-17月封面展示了一個(gè)原型超聲波相控陣，用于監(jiān)測(cè)深層組織中的血流
用于連續(xù)監(jiān)測(cè)來自深層組織的生理信號(hào)的可拉伸可穿戴設(shè)備受到信號(hào)穿透深度和解析來自特定組織的信號(hào)的困難的限制。于此，加州大學(xué)圣地亞哥分校徐升教授等人報(bào)告了原型皮膚共形超聲相控陣的開發(fā)和測(cè)試，用于監(jiān)測(cè)來自皮下 14 cm 組織的血流動(dòng)力學(xué)信號(hào)。該設(shè)備允許在一定的入射角范圍內(nèi)主動(dòng)聚焦和控制超聲波束，以便瞄準(zhǔn)感興趣的區(qū)域。在健康志愿者中，試驗(yàn)表明相控陣可用于監(jiān)測(cè)心臟組織的多普勒頻譜、記錄中心血流波形并實(shí)時(shí)估計(jì)腦血供。可拉伸和共形的皮膚佩戴超聲相控陣可能為可穿戴診斷開辟了機(jī)會(huì)。Wang,C., Qi, B., Lin, M. et al. Continuous monitoring of deep-tissue haemodynamicswith stretchable ultrasonic phased arrays. Nat Biomed Eng 5, 749–758 (2021).https://doi.org/10.1038/s41551-021-00763-48月封面展示了一個(gè)具有功能性血腦屏障的神經(jīng)血管單元芯片，用于重現(xiàn)引起真菌性腦膜炎的最常見病原體的神經(jīng)趨向性。神經(jīng)血管單元由被星形膠質(zhì)細(xì)胞末端足和神經(jīng)元包圍的血管細(xì)胞組成，控制腦血流和血腦屏障 (BBB) 的通透性，以維持神經(jīng)元環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。研究某些病原體和藥物如何穿透人體 BBB并破壞神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)需要神經(jīng)血管單元的體外微生理模型。于此，延世大學(xué)Seung-Woo Cho等人展示了新型隱球菌（引起真菌性腦膜炎的最常見病原體）的神經(jīng)趨向性及其穿透 BBB 的能力可以通過逐步重力驅(qū)動(dòng)的單向流維持的人神經(jīng)血管單元芯片來模擬。研究發(fā)現(xiàn)病原體形成細(xì)胞簇，在不改變緊密連接的情況下穿透 BBB，表明存在轉(zhuǎn)胞吞作用介導(dǎo)的機(jī)制。神經(jīng)血管單元芯片可能有助于研究病原體感染大腦的機(jī)制，以及開發(fā)治療一系列大腦疾病的藥物。Kim,J., Lee, KT., Lee, J.S. et al. Fungal brain infection modelled in ahuman-neurovascular-unit-on-a-chip with a functional blood–brain barrier. NatBiomed Eng 5, 830–846 (2021).https://doi.org/10.1038/s41551-021-00743-89月封面展示了攜帶位點(diǎn) 1 鈉通道阻斷劑的自組裝納米纖維，旨在模擬阻斷劑與電壓門控鈉通道上的肽序列的特定相互作用，導(dǎo)致大鼠神經(jīng)阻斷延長(zhǎng)，降低全身毒性。位點(diǎn) 1 鈉通道阻斷劑 (S1SCB) 如河豚毒素和蛤蜊毒素作為局部麻醉劑很有吸引力，因?yàn)樗鼈兙哂泻軓?qiáng)的效力，而且它們不會(huì)引起傳統(tǒng)氨基酰胺和氨基酯局部麻醉劑所見的局部神經(jīng)毒性和肌肉毒性。然而，它們的全身毒性可能很嚴(yán)重，而且它們的治療指數(shù)很窄。于此，哈佛醫(yī)學(xué)院Daniel S. Kohane等研究人員通過模仿人體自身的藥物受體，成功地安全地輸送緩釋河豚毒素。即通過模擬它們與鈉通道相互作用的自組裝超分子系統(tǒng)，用于遞送局部麻醉劑。該團(tuán)隊(duì)用疏水分子的長(zhǎng)鏈修飾了鈉通道上的兩個(gè)肽序列 P1 和P2，這導(dǎo)致由此產(chǎn)生的分子將自身組裝成納米纖維結(jié)構(gòu)。在被修飾以形成載體結(jié)構(gòu)后，這些肽將自己排列成對(duì)來抓取藥物。河豚毒素慢慢從載體上松開，與天然受體上的肽結(jié)合。在大鼠坐骨神經(jīng)注射攜帶 S1SCB 的納米纖維可延長(zhǎng)神經(jīng)阻滯并降低全身毒性，并伴有良性局部組織反應(yīng)。通過超分子相互作用模擬分子結(jié)合位點(diǎn)的策略可能更廣泛地適用于受體介導(dǎo)藥物的給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)。Ji,T., Li, Y., Deng, X. et al. Delivery of local anaesthetics by a self-assembledsupramolecular system mimicking their interactions with a sodium channel. NatBiomed Eng 5, 1099–1109 (2021).https://doi.org/10.1038/s41551-021-00793-y10月封面展示了包含無線操作紗布的外科縫合線，用于監(jiān)測(cè)深部手術(shù)部位。
術(shù)后并發(fā)癥，如出血、裂開（傷口裂開或破裂）、滲漏和深部手術(shù)傷口引起的感染，需要及早發(fā)現(xiàn)，尤其是患者出院后。目前，醫(yī)生和患者只能依賴于可見的外部體征，如皮膚變色和體溫。然而，這些癥狀通常只有在并發(fā)癥變得嚴(yán)重時(shí)才明顯。新加坡國(guó)立大學(xué)JohnS. Ho、Viveka Kalidasan、Ze Xong等人展示了用導(dǎo)電聚合物功能化的復(fù)絲手術(shù)縫合線，并結(jié)合了通過射頻識(shí)別操作的電容傳感器的脫脂棉，以檢測(cè)手術(shù)部位的相關(guān)生理參數(shù)。在活豬身上表明，縫合線可以監(jiān)測(cè)傷口完整性、胃滲漏和組織微動(dòng)，在嚙齒類動(dòng)物中，愈合結(jié)果與醫(yī)療級(jí)縫合線相同。無電池?zé)o線操作的生物電子縫合線可以促進(jìn)廣泛干預(yù)中的術(shù)后監(jiān)測(cè)。Kalidasan,V., Yang, X., Xiong, Z. et al. Wirelessly operated bioelectronic sutures forthe monitoring of deep surgical wounds. Nat Biomed Eng 5, 1217–1227 (2021).https://doi.org/10.1038/s41551-021-00802-011月封面展示了當(dāng)聚焦超聲脈沖局部產(chǎn)生熱量時(shí)，T細(xì)胞可以被工程化，在腫瘤內(nèi)表達(dá)嵌合抗原受體。聚焦超聲（FUS）可以安全且無創(chuàng)地將能量輸送到厘米深的組織中。 鑒于此，加州大學(xué)圣地亞哥分校Yingxiao Wang、Shu Chien等人設(shè)計(jì)了一類誘導(dǎo)型腫瘤內(nèi)嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞），它們可以在沒有任何外源性輔因子的情況下由 FUS進(jìn)行聲遺傳學(xué)和直接控制。研究表明，腫瘤內(nèi)嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）的遺傳學(xué)和細(xì)胞功能可由短脈沖聚焦超聲產(chǎn)生的熱量可逆控制，該熱量通過CAR盒在熱休克蛋白啟動(dòng)子的控制下產(chǎn)生。在皮下腫瘤小鼠中，與非誘導(dǎo)型CAR-T細(xì)胞相比，局部注射誘導(dǎo)型CAR并在磁共振成像引導(dǎo)下通過聚焦超聲激活的T細(xì)胞可減輕靶向腫瘤外活動(dòng)，并增強(qiáng)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制。工程化 T 細(xì)胞活化的聲學(xué)控制可能有助于設(shè)計(jì)更安全的細(xì)胞療法。Wu,Y., Liu, Y., Huang, Z. et al. Control of the activity of CAR-T cells withintumours via focused ultrasound. Nat Biomed Eng 5, 1336–1347 (2021).https://doi.org/10.1038/s41551-021-00779-w12月封面展示了在收縮的心肌細(xì)胞中，表觀遺傳標(biāo)記的染色質(zhì)優(yōu)先積聚在細(xì)胞核的外圍。在心血管組織中，細(xì)胞外基質(zhì)機(jī)械特性的變化與細(xì)胞去分化和隨后的功能下降有關(guān)。然而，潛在的機(jī)械感受機(jī)制在很大程度上尚不清楚。鑒于此，科羅拉多大學(xué)Corey P. Neu等人通過在體外收縮期間生成心肌細(xì)胞核的高分辨率、全場(chǎng)應(yīng)變圖，并輔以來自心肌病患者和心臟功能下降小鼠組織的證據(jù)，表明心肌細(xì)胞在成熟過程中建立了獨(dú)特的核組織，其特征是 H3K9me3 標(biāo)記的染色質(zhì)向核邊界重組。研究結(jié)果表明，通過整合環(huán)境機(jī)械信號(hào)，心肌細(xì)胞的細(xì)胞核通過表觀遺傳標(biāo)記染色質(zhì)的重組來引導(dǎo)和穩(wěn)定細(xì)胞的命運(yùn)。Seelbinder,B., Ghosh, S., Schneider, S.E. et al. Nuclear deformation guides chromatinreorganization in cardiac development and disease. Nat Biomed Eng 5, 1500–1516(2021).https://doi.org/10.1038/s41551-021-00823-9
