在腫瘤生長過程中，腫瘤細胞經過多次分化增殖，其子細胞在表型或基因上會呈現時空異質性，所以攜帶單一抗原信息的腫瘤疫苗往往無法有效啟動免疫應答。為此，人們將含有多種相關抗原的腫瘤細胞膜（CCM），直接包覆到攜帶免疫佐劑或自身具有免疫刺激性的納米內核上，制備得到仿生納米疫苗。相對于傳統腫瘤細胞疫苗，仿生納米疫苗既保留了腫瘤抗原的多樣性，又避免大量與腫瘤無關的細胞內含物的干擾。此外，如果直接提取病人腫瘤組織中的CCM，制備而得的納米疫苗，可有望進行個性化精準治療。因此，該類仿生腫瘤疫苗在癌癥免疫治療具有重要的臨床應用前景。近日，南京林業大學的夏兵教授團隊（https://science.njfu.edu.cn/szdw/hxyclkxx/js/20210604/i223015.html）與赫爾辛基大學/格羅寧根大學醫學中心的Hélder A. Santos教授團隊（https://www2.helsinki.fi/en/researchgroups/nanomedicines-and-biomedical-engineering）合作，利用原位還原方法在多孔硅納米顆粒（PSiNPs）表面生長免疫惰性納米金顆粒，得到一種弱免疫刺激性PSiNPs/Au納米復合物。在此基礎之上，進一步通過外包CCM，獲得一種多功能仿生納米腫瘤疫苗（CCM@(PSiNPs/Au)），并對其抗腫瘤免疫療效進行了系統研究。 
圖1：CCM@(PSiNPs/Au) 納米腫瘤疫苗的制備過程實驗結果表明：該疫苗可以顯著激活機體抗腫瘤免疫響應，并特異性殺傷腫瘤細胞，實現了其對于同源腫瘤發生的有效預防。同時基于疫苗自身的光熱性能，通過光熱/免疫聯合治療不僅可以有效抑制近端位原位腫瘤的生長，還可以阻止遠端位“遷移性”腫瘤的發生。
圖2：疫苗預防腫瘤生長曲線（左）和免疫聯合治療腫瘤生長曲線（右）這一成果近期發表在Advanced Materials 上，文章的第一作者李嘉晨為南京林業大學碩士畢業生，目前赫爾辛基大學/格羅寧根大學醫學中心博士在讀，第二作者黃迪為南京林業大學在讀碩士研究生。感謝國家自然科學基金、科技部國際合作基金、江蘇省自然科學基金、江蘇省優勢學科基金、以及南京林業大學標志性成果培育基金支持。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.202108012（Accepted）Multifunctional Biomimetic Nanovaccines Based on Photothermal and Weak-immunostimulatoryNanoparticulate Cores for the Immunotherapy of Solid TumorsJiachen Li, Di Huang, RuoyuCheng, Patrícia Figueiredo, Flavia Fontana, Alexandra Correia, Shiqi Wang, ZehuaLiu, Marianna Kemell, Giulia Torrieri, Ermei M. M?kil?, Jarno J. Salonen, JouniHirvonen, Yan Gao, Jialiang Li, Zhenyang Luo*, Hélder A. Santos*, and Bing Xia*2006年，獲得南京大學無機化學博士學位，隨后在美國德克薩斯大學納米藥物研究所等進行博士后研究。2009年就職于南京林業大學理學院，并成立了“納米細胞工程實驗室”（Nano-CellEngineering Lab，NCE）。其研究方向主要集中納米免疫調控、亞細胞器靶向載體、細胞膜工程、以及細胞配對芯片等研究。目前共計發表40余篇論文，獲得多項發明專利授權。Research Director andGroup LeaderHead, Nanomedicine andBiomedical Engineering LabDivision ofPharmaceutical Chemistry and Technology, Faculty of Pharmacy, P.O. Box 56(Viikinkaari 5 E) FI-00014 University of Helsinki, FinlandFull Professor inBiomedical EngineeringHead, Department ofBiomedical EngineeringUniversity of Groningen/University Medical Center Groningen, Department of BioMedical Engineering-FB40(Building 3215), W.J. Kolff Institute for Biomedical Engineering and MaterialsScience, Room 1317, 13th Floor, Ant. Deusinglaan 1, 9713 AV Groningen, TheNetherlands納米疫苗通常需要攜帶一定的免疫刺激性佐劑或利用納米載體自身的免疫刺激性能，才能夠有效啟動體內抗腫瘤免疫力。然而隨著淋巴循環進入毛細血管后，它們所攜帶的免疫刺激性物質一旦泄露，就有可能引發體內大量細胞因子的急速釋放，并伴隨急性呼吸窘迫綜合征和多器官功能衰竭的發生，最終嚴重威脅生命安全。因此，發展內核自身具有弱免疫刺激性，且不攜帶任何免疫刺激性佐劑的安全仿生納米疫苗，對于其未來臨床應用而言具有重要意義。此外，腫瘤疫苗目前還以清除播散的腫瘤細胞為主，對于晚期負荷較大的實體腫瘤的療效有限。因此，在納米疫苗治療中引入光熱治療，既可以有效打破實體腫瘤表面“屏障”，又可以破壞其內部復雜的免疫抑制微環境。基于上述考慮，我們希望能夠設計一種針對實體腫瘤預防和治療的高效、安全納米疫苗。本項研究最大的挑戰是設計制備一種基于弱免疫刺激的納米內核，且有效激活抗腫瘤免疫響應的仿生納米疫苗。由于PSiNPs本身具有顯著的免疫刺激性，我們在其表面原位生長免疫惰性的納米金顆粒，得到一種弱免疫刺激性PSiNPs/Au納米復合物。并以此為內核，進一步包被CCM，得到一種多功能CCM@(PSiNPs/Au)納米疫苗。通過體外細胞實驗，我們發現CCM@(PSiNPs/Au)納米疫苗可以通過“異物效應”被樹突狀細胞（DCs）高效攝取，并刺激其CD80/CD86等信號的高度表達，進而激活下游T細胞，最終實現同源腫瘤細胞的有效特異性殺傷。另外，仿生納米疫苗中的納米內核外包CCM，通常可以采取蛋白電泳、免疫印跡等分析方法進行定性分析，但如何定量化表征其載附效率，一直以來沒有得到解決。這里，我們通過利用膜定位熒光探針，建立了一種具有高靈敏度的CCM定量化分析方法，這對于其未來大批量、工業化生產具有重要意義。該研究成果可能有哪些重要的應用？哪些領域的企業和研究機構可能從該成果中獲得幫助？相對于傳統納米疫苗的設計理念，我們的實驗結果為大家開辟了另一條構建思路，即納米內核無需強免疫刺激性或額外載入免疫刺激性佐劑等，通過“異物效應”仍可以有效激活機體抗腫瘤免疫力。這就為將來設計更加安全、高效、個性化納米疫苗提供了可能性。我們期待我們的研究成果，能夠為未來的臨床治療提供有益的借鑒。
