激活人體免疫系統攻擊腫瘤是治療癌癥的一種很有希望的方法。科學家們正在研究兩種互補的策略來實現這一目標：
1）解除腫瘤對免疫系統的阻礙；
2）“踩油門”，或說遞送能啟動免疫細胞的分子。
然而，當啟動免疫系統時，研究人員必須小心不要過度激活它，這可能會導致嚴重和潛在的致命副作用。此外，當全身給藥時，抗腫瘤炎性細胞因子具有劇毒。
成果簡介
鑒于此，麻省理工學院K. Dane Wittrup和Darrell J. Irvine等研究人員使用美國FDA批準的疫苗佐劑氫氧化鋁 (明礬) 遞送工程細胞因子，實現將IL-12刺激分子直接輸送到腫瘤中，從而避免免疫刺激藥物在全身使用時可能產生的毒性作用。成果發表在Nature Biomedical Engineering上。
回歸臨床佐劑——明礬
明礬在人類中具有近 100 年的安全使用歷史，每年以 20 多種疫苗制劑形式向數百萬人施用。氫氧化鋁佐劑由納米級棒狀納米晶體的微米級聚集體組成；這些明礬聚集體在組織中的注射部位形成一個物理倉庫，持續數周。磷酸化蛋白質通過與表面羥基的配體交換反應與明礬緊密結合，從而在體內存在間質液的情況下保留結合的分子。
為了利用這種化學方法，研究人員開發了一種用于細胞內位點特異性蛋白質磷酸化的方法，以合成與磷酸化明礬結合肽 (ABP) 標簽融合的生物活性蛋白。研究人員使用這種方法產生了一系列 ABP 標記的細胞因子，這些細胞因子在簡單混合后迅速吸附到明礬上，并通過瘤內注射在腫瘤中，可以在瘤內保留一個多星期。
圖|細胞因子和 Fam20C 的共表達使白細胞介素的細胞內位點特異性絲氨酸磷酸化成為可能
顯著提高抗腫瘤
將該平臺應用于細胞因子 IL-12，這種方法顯著增加了細胞因子的保留，并消除了在注射游離藥物時出現的全身毒性，同時還提高了抗腫瘤功效。在兩種不同的實體瘤模型中延緩了已建立的未治療遠端腫瘤的生長，并在新輔助治療原位 4T1 腫瘤（一種三陰性乳腺癌模型）后大大減少了肺轉移。
圖|明礬錨定的 IL-12 給藥后，實現局部保留和引起的全身毒性可忽略不計
此外，單劑量的瘤內注射明礬錨定的IL-12在先天免疫細胞和適應性免疫細胞之間引發強烈的 IFN-γ 依賴性協同作用，當與全身檢查點阻斷治療相結合時，在多個免疫原性差的臨床前模型中產生強大的全身抗腫瘤反應。
圖|單次局部劑量的錨定 IL-12 可控制遠端未治療的腫瘤
小結：
綜上所述，本文報道了一種模塊化方法，用于局部提供高劑量細胞因子治療，毒性可忽略不計。單劑量的明礬錨定細胞因子能夠進行原位疫苗接種，在幾種小鼠癌癥模型中促進持久的局部和全身抗腫瘤反應。因此，用明礬錨定細胞因子進行腫瘤內治療代表了一種更安全且與腫瘤不確定的策略，可改善局部和全身抗癌免疫。
值得注意的是，近日，利用化學修飾細胞因子進行治療疾病得到廣泛關注，上一年9月份，中國醫學科學院北京協和醫學院張烜、北京大學周德敏和哈佛醫學院George C. Tsokos等人表明，通過在規定的位點摻入含疊氮化物的氨基酸，通過無銅點擊反應將細胞因子與聚乙二醇（PEG）部分正交結合，IL-2的藥代動力學和半衰期可顯著改善。成果發表在Nature Biomedical Engineering上。（Nature Biomed.Eng.: PEG化細胞因子，增強免疫抑制！）
此外，Nature Reviews Clinical Oncology近期也有關于細胞因子進行治療腫瘤的綜述（IF=66，Nature系列綜述：用細胞因子進行癌癥治療）
因此，細胞因子作為天然性的免疫刺激/抑制劑，通過化學修飾有望可以解決臨床面臨的瓶頸問題！
參考文獻：
Agarwal,Y., Milling, L.E., Chang, J.Y.H. et al. Intratumourally injected alum-tetheredcytokines elicit potent and safer local and systemic anticancer immunity. NatBiomed Eng (2022).
https://doi.org/10.1038/s41551-021-00831-9
