近日，倫敦國王學院Kourosh Honarmand Ebrahimi等人在Nature Chemistry上討論了幾種含有[FeS]簇的蛋白質如何激活、支持和調節先天免疫反應以限制病毒感染，以及其中一些蛋白質如何同時支持病毒的復制的相關研究進展和見解。
鐵硫 [FeS] 簇構成了最通用和最古老的生物無機輔助因子類別之一。在這些簇中，Fe 和 S 原子以不同的化學計量存在，并且簇中鐵的配位體可以以多種方式偏離原型全半胱氨酸(Cys) 模式。它們具有不同的功能角色，如下：(1) 它們在酶（其功能是地球上生命的基礎）中形成遠程電子轉移的中繼器，例如氫化酶、光系統 I。(3) 簇為蛋白質或多蛋白質復合物提供結構穩定性；(4) 集群充當細胞環境的傳感器，響應特定水平的 O2、一氧化氮 (NO) 或過氧化氫 (H2O2)；通過改變簇的結構，這些試劑誘導各自蛋白質的構象變化，調節它們的功能；
病毒感染是一項全球性挑戰，并在全球范圍內造成巨大的社會和經濟成本。所有病毒的生命周期可分為四個階段，其細節因病毒而異：（1）進入宿主細胞，（2）復制，（3）病毒顆粒組裝和（4）離開。一些病毒蛋白含有 [FeS] 簇。在病毒蛋白中，[FeS] 簇發揮結構和或催化作用。作為對病毒感染的反應，先天免疫系統識別病毒的成分，誘導包括 I 型和 II 型干擾素 (IFN) 在內的促炎細胞因子的表達。接下來，I 型和 II 型 IFN 誘導干擾素刺激基因 (ISG) 的表達以限制病毒的復制。ISG 蛋白和促炎細胞因子的表達會導致炎癥，其標志是活性氧和氮類物質（如H2O2和NO）的產生增加以及分子氧水平不足（缺氧）。
圖|先天免疫反應的所有步驟的活動都受 [FeS] 簇的調節研究人員討論了不同蛋白質中的 [FeS] 簇如何控制和調節對病毒的先天免疫反應，從病毒進入的早期步驟到重新編程代謝和調節線粒體自噬（選擇性降解受損線粒體的過程）。研究人員強調了與所涉及蛋白質中的 [FeS] 簇相關的兩個共同特征：（2）它們是溶劑暴露的，因此可以被 NO、H2O2 或 O2 接觸。作者還討論了 [FeS] 蛋白質（如mitoNEET、IRP1 和 FBXL5）中的這些特征使前饋機制能夠調節先天免疫反應，而在 RNA Pol-III、Elp3、ABCE1、Dph1-Dph2、RSAD2 和PPAT 等其他蛋白質中，它們提供阻止過度免疫反應的反饋回路。在反饋機制中，由先天免疫反應引起的 NO 和 H2O2水平的增加被溶劑暴露的 [FeS]簇感知。因此，這些簇被降解，使蛋白質失活并防止過度的免疫反應和產生毒性水平的 NO 和 H2O2 或可能具有細胞毒性的ddhCTP 等代謝物。這一抑制期一直持續到細胞中 NO 和H2O2 的水平降低到低水平，并且 [FeS] 生物發生機制恢復了蛋白質的活性。最近的研究支持所提出的反饋機制和活性氮或氧物質（如 H2O2）在預防過度先天免疫反應中的作用。[FeS]簇在 ABCE1 和 PPAT 等酶中作為生物“熔斷體”的功能，其活性不僅使先天免疫系統能夠限制病毒復制，還支持病毒顆粒的繁殖，也將限制病毒復制過程。
圖|RNA Pol-III 和延長復合物中的 [4Fe-4S] 簇激活先天免疫反應
圖|[FeS] 簇能夠翻譯細胞因子、ISG 和病毒 mRNA
作者還討論了一些宿主細胞 [FeS] 蛋白作為病毒復制過程的抑制劑和催化劑的例子。許多[FeS] 蛋白（如 Dph1–Dph2、Elp3、ABCE1、mitoNEET、RSAD2和 PPAT）在先天免疫反應中的作用仍不清楚，[FeS]簇正在成為一些病毒蛋白的重要組成部分，包括 SARS-CoV-2 的 RdRp。
圖|[FeS] 簇感知細胞氧化還原狀態以調節線粒體自噬和鐵代謝。1）[FeS] 生物發生機制如何在應對病毒感染和激活免疫系統期間進行調節？2）不同蛋白質中的 [FeS] 簇變得敏感的活性氧和氮物質的臨界水平是多少？3）[FeS] 簇與 NO 和H2O2 的反應以及 [FeS] 插入靶蛋白的反應動力學規律是什么，不同的步驟如何結合起來調節先天免疫反應？4）為激活 Elp3 和 RSAD2 等酶提供電子的細胞蛋白是什么？5）病毒蛋白究竟是如何獲得它們的 [FeS] 簇的？6）SARS-CoV-2 RdRps 用 [FeS] 簇或 Zn(II) 催化病毒 RNA 復制的能力是否是一種適應機制，以應對由先天免疫反應引起的細胞內 NO 和 H2O2 水平的增加？未來的研究應該有助于解決這些問題，揭示對 [FeS] 簇在先天免疫系統和病毒復制過程中的功能的基本見解。這些研究將確定新的藥物靶點來對抗廣泛的 RNA 和 DNA 病毒。此外，隨著抗病毒先天免疫反應與癌癥或神經退行性變之間的聯系變得更加清晰，并且由于參與 [FeS] 生物發生機制（如 frataxin）的蛋白質突變可導致Friedreich共濟失調和氧化應激等神經退行性疾病，預計更好地了解 [FeS] 簇在先天免疫反應中的作用將有助于了解將病毒感染和炎癥與癌癥和神經退行性疾病聯系起來的分子細節。Honarmand Ebrahimi, K., Ciofi-Baffoni, S., Hagedoorn, PL. et al. Iron–sulfur clusters asinhibitors and catalysts of viral replication. Nat. Chem. (2022).https://doi.org/10.1038/s41557-021-00882-0
