目前人們在醫藥化學研究中發現，當藥物分子中具有更多sp3結構碳原子，具有更好的療效。對于現代有機化學，發展高效率選擇性構建C(sp3)-C(sp3)化學鍵的方法仍是個主要挑戰。由于烷基鹵化物有機分子產品的種類多樣，能夠直接進行交叉親電偶聯反應，因此為合成有機化合物提供了一種非常簡單的路徑。這種烷基鹵化物的直接轉化避免經典交叉偶聯反應中通常需要制備和使用親核試劑，而且這種烷基鹵化物試劑具有優異的穩定性和官能團容忍性。但是目前的方法中仍難以在C(sp3)-C(sp3)親電交叉偶聯反應中實現較好的選擇性。有鑒于此，康奈爾大學林松、加州理工學院Kimberly A. See等通過不同烷基鹵化物分子具有電子性質和立體性質差異，通過電催化反應實現了烷基鹵化物的交叉親電偶聯：在電催化反應中的陽極上能夠對含有更多取代基的烷基鹵化物氧化生成碳正離子，隨后選擇性的與取代基較少的烷基鹵化物通過雙分子親核取代（SN2）構建C-C化學鍵，將烷基鹵化物生成產物。這種反應方法學無需使用過渡金屬催化劑，兼容非常廣泛的官能團和惰性烷烴鹵化物，而且比現有方法學具有更好的選擇性。過渡金屬催化交叉偶聯反應是構建C-C化學鍵最具代表性的方法，這種反應通常由親電試劑和親核有機金屬試劑（有機錳、有機鋅、有機硼）作為反應物，其中反應中使用的親核有機試劑通常是從烷基鹵化物轉化得到。由于使用碳親核試劑通常對反應的進行產生較大的限制，因此通過兩種烷基鹵化物親電試劑之間的交叉親電偶聯方法具有非常大的前景和優勢。目前由于有機合成方法學的發展，人們能夠使用過渡金屬催化劑在不同碳雜化的兩種有機鹵化物之間（比如sp2-sp3）實現交叉親電偶聯反應，但是還難以在兩種相同雜化態相同的烷基鹵化物之間實現交叉親電偶聯。近期相關報道實現了重要進展，通過兩種金屬協同催化發方式實現了兩種芳基鹵化物（Csp2-Csp2）之間的親電偶聯，但是這種反應無法在Csp3-Csp3的條件實現。MacMillan和Gong分別發現通過Ni催化劑能夠在兩種Csp3烷基鹵化物之間實現交叉親電偶聯反應，但是這種使用Ni催化劑的方法面臨諸多缺點：存在競爭性的自身偶聯副反應，因此通常需要保證其中一種原料保證大過量；三級親電試劑難以兼容，容易發生氫脫鹵化或者氫消除等副反應，導致目標產物選擇性非常低。圖1. 現有合成方法 (a) 過渡金屬催化交叉偶聯 (b) 過渡金屬催化交叉親電偶聯 (c) 代表性Ni催化C(sp3)-C(sp3)交叉偶聯在構建C(sp3)-C(sp3)化學鍵的各種方法中，SN2親核取代是最有效的，因此基于SN2反應，通過不同電子性質和立體性質的烷基鹵化物反應物，設計發展了一種新型SN2型C(sp3)-C(sp3)化學鍵的合成方法。該方法中，含有更多取代基的烷基鹵化物生成的碳中心自由基穩定性更高，能夠在較低的過電勢單電子還原；具有較少取代基的烷基鹵化物具有較低的立體位阻，在SN2反應中具有更強的親電性。通過這種方法，實現了兩種烷基鹵化物之間自由基極性交叉偶聯反應。這種電催化反應避免使用過渡金屬催化劑，因此得以避免氫脫鹵反應、脫氫不飽和化等副反應。反應情況。以烷基溴硼酸酯、烷基溴化物作為兩種反應物，以TBAClO4作為電解質，Mg和C作為陽極、陰極，在5 mA的恒電流條件進行交叉親電偶聯反應。當使用α-溴三級烷基硼酸酯、一級烷基溴作為兩種反應物，該反應實現79 %的C(sp3)-C(sp3)產物分離收率。當使用Ni過渡金屬催化反應，交叉偶聯反應更多的生成氫脫鹵化反應產物或者二聚反應，目標產物收率僅5 %，因此通過電催化反應顯著改善的目標產物產率，說明發展的電催化避免使用過渡金屬的方法具有顯著優勢，能夠彌補以往方法難以進行C(sp3)-C(sp3)偶聯反應的局限，實現了更好的兼容性和目標產物選擇性。反應物兼容性。測試了一系列α-鹵硼酸酯、惰性烷基鹵化物，發現該反應兼容烷基氯（15）、烯烴（12，15-16）、氨基甲酸酯（13）、縮醛（17）、酯（14，19，23-24，26）、氰基（18）、二氟亞甲基（21）、巰基（22）、雜芳環（17，20-24）。因此，能夠從簡單的烷基鹵化物合成一級、二級、三級烷基硼酸酯，這種普適性合成烷基硼酸酯的方法非常罕見。對含有π結構的烷基鹵化物兼容性。發現一系列含有官能團的三級、二級、一級芐基氯試劑能夠兼容該反應，比如反應對氟烷基（39，49）、胺基（41）、酯基（50）、雜環化合物（37，41，42-48，50）官能團具有兼容性。此外，對烯丙基、炔丙基同樣兼容。此外，對TMS硅烷基也兼容。進一步的，該反應對除了烷基鹵化物以外的親電官能團試劑兼容，比如氯硅烷、氯鍺烷、CO2。Zhang, W., Lu, L., Zhang, W. et al. Electrochemically driven cross-electrophile coupling of alkyl halides, Nature 2022DOI: 10.1038/s41586-022-04540-4https://www.nature.com/articles/s41586-022-04540-4
