第一作者：Boobalan Ramadoss、Yushu Jin通訊作者：Laurean Ilies、Sobi Asako芳烴的位點選擇性官能團化目前在有機化學合成領域中仍具有巨大挑戰。通常通過立體相互作用阻擋相鄰位點，實現在特定位點進行選擇性官能團化生成特定產物，但是這種方法無法對更遠的位點進行選擇性區分。有鑒于此，日本理化學研究所（RIKEN）Sobi Asako, Laurean Ilies等報道了一種能夠對遠程位點實現立體控制的方法，通過一種頂部(roof-like)配體能夠保護遠程對位和鄰位，因此實現了在間位進行C-H鍵官能團化修飾。通過這種頂部配體，能夠在鄰位和對位沒有官能團的底物上選擇性的對間位C-H鍵官能團化修飾。通過Ir催化劑能夠對一系列多種多樣的單官能團修飾芳烴進行間位選擇性硼化，而且能夠兼容結構復雜的藥物分子。這種反應策略豐富了C-H間功能團化的方法種類，實現了對沒有區分度的C-H鍵進行選擇性官能團化修飾。對芳烴直接官能團化對于醫藥活性分子、農藥、精細化學品、聚合物等都非常重要，但是控制芳烴反應過程中的選擇性非常困難和挑戰，尤其是對于電子濃度較高的單官能團修飾的芳烴，如何選擇在間位位點官能團化。過渡金屬催化C-H鍵活化方法學具有解決這種選擇性問題的前景，目前人們能夠通過導向官能團或者通過底物中不同位點的電子結構/立體結構區別，實現C-H鍵的區域選擇性官能團化。
目前的方法中，通過大體積取代基，能夠阻礙C-H鍵反應在相鄰位點進行，但是無法區分間位或對位，當分子攜帶超大體積取代基，能夠阻礙C-H鍵在鄰位和間位發生反應。但是目前，在底物中對位具有反應活性C-H鍵時，還沒有方法能夠選擇在間位進行C-H鍵活化。作者發展了一種遠程立體結構控制的方法，能夠通過“蓋子”配體阻礙對位位點，因此能夠在含有間位和對位C-H鍵的芳烴底物中選擇在間位進行C-H鍵官能團化。
該反應方法中的配體是“蓋子”型螺環雙吡啶（L12）配體，使用[IrOMe(cod)2]作為金屬催化劑。實現了對間位C-H化學鍵進行選擇性硼化，選擇性達到>20:1。這種立體選擇性配體雖然降低催化劑的反應活性，但是并沒有導致Ir催化劑的配位球改變。該反應方法能夠對烷基苯、苯胺、官能團保護的酚、芳基酯、芳基硅烷底物進行選擇性間位C-H鍵硼化。反應情況
以1倍量芳烴作為底物，2倍量HBPin作為硼化試劑，2 %的[Ir(OMe)(cod)]2/4 %有機配體作為催化劑體系，在90 ℃的二氧六環溶劑中進行反應。反應物兼容性。首先考察了各種烷基苯的反應情況，分別使用叔丁基苯（2a）、金剛烷苯（2b）、異丙苯（2c）、環己基苯（2d）、乙苯（2e）、甲苯（2f），都能夠在間位進行選擇性C-H鍵硼化，生成間位官能團化修飾的芳基硼化物，產率在44 %~78 %，金剛烷苯（2b）的位點選擇性最高（29:1），甲苯（2f）的間位選擇性最低（5:1）；考察了苯胺類分子的反應情況，分別使用N,N-二異丙基苯胺（2h）、N,N-二環己基苯胺（2i）、N,N-二異丁基苯胺（2j）、N,N-二丁基苯胺（2k）、N-苯基吡咯（2l）、N,N-二甲基苯（2m）、N-對甲苯基-N-異丙基硅烷基苯（2n）作為底物，都能夠選擇性的在間位進行硼化，產率達到39 %~70 %，其中N-對甲苯基-N-異丙基硅烷基苯（2n）的間位選擇性最好（36:1）；這種反應方法同樣能夠對一些雜官能團修飾的苯進行間位硼化，比如異丙基硅烷保護的苯酚（2o）、異丙基保護的苯酚（2p）、三甲基硅基苯（2q）、均三甲苯基苯（2r）、叔丁基苯甲酮（2s）、苯基磷酸酯（2t）、異丙基硅烷保護的鄰甲基苯酚（2u）進行間位選擇性硼化，產率達到27 %~77 %，間位選擇性在6.7:1~21:1。此外，該反應同樣能夠對含有苯環的小分子藥物進行間位硼化，分別測試了Caramiphen衍生物（2v）、Pirfenidone衍生物（2w）、Methylphenidate（2x）衍生物三種分子的反應進行考察，分別實現了67 %、28 %、50 %的產率，間位選擇性分別為20:1、11:1、11:1。
通過DFT計算對反應的位點選擇性進行研究。以結構簡單的甲基配體有關的甲苯作為模型反應物，計算發現在間位反應的過渡態吉布斯自由能=28 kcal/mol，比在對位反應的過渡態吉布斯自由能低2.8 kcal/mol。通過畸變/相互作用能量分析，對這種過渡態能量區別產生的原因進行研究，發現C-H鍵活化的能量作為催化劑和底物發生畸變所需能量的一部分，因此這種間位選擇性產生的原因來自間位C-H鍵活化產生的過渡態具有更強的相互作用，底物與催化劑之間在對位產生更高的立體位阻效應，導致芳烴底物分子遠離配體。這種遠程立體選擇性控制策略具有廣泛的金屬催化C-H鍵官能團化反應應用前景，同時通過設計配體，能夠實現底物分子改變取向，實現對C-H鍵不同位置產生選擇性。Boobalan Ramadoss, Yushu Jin, Sobi Asako, Laurean Ilies, Remote steric control for undirected meta-selective C–H activation of arenes, Science 2022, 375, 658-663DOI: 10.1126/science.abm7599https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm7599
