第一作者：Stephen J. Harwood, Maximilian D. Palkowitz
通訊作者：Phil S. Baran, Héctor D. Abru?a, Scott L. Anderson
通訊作者單位：Scripps研究所, 康奈爾大學, 猶他大學
合成萜烯是非常大的研究領域，通過生物合成的方式制備萜烯能夠實現其他方法無法比擬的效率生成廣泛的結構。
有鑒于此，Scripps研究所Phil S. Baran、康奈爾大學Héctor D. Abru?a、猶他大學Scott L. Anderson等報道成功發展了Ni電催化sp2-sp3脫羧偶聯反應，以簡單的分子作為原料構建結構復雜的萜烯分子和天然產物。該反應過程步驟簡單高效，能夠大量合成多達13種萜烯分子，反應過程中大幅度的降低使用保護基團、官能團互變、改變氧化還原態，實現更好的兼容性。通過一系列光譜和分析技術深入研究反應機理中Ag納米粒子的作用。
研究背景
萜烯分子在有機合成領域是個非常重要的領域，同時對萜烯分子的立體電子效應、構象研究、環化反應規則、逆合成分析等都非常重要。另外，萜烯分子在自然界和醫藥領域起到非常重要的作用。萜烯分子作為藥物能夠展示多種多樣的功能，包括治療疾病（如紫杉醇、青蒿素）和調節人體生理學現象（如類固醇激素、大麻素）的作用。
萜烯分子廣泛的用于精細化學品的合成，能夠用于香料和食品添加劑。因此，此類天然產物分子的合成受到廣泛關注。1971年，Johnson比較早的進行黃體酮（progesterone）的合成。早期的擬生物合成萜烯的相關方法中人們發現通過整體性的陽離子-烯烴環化反應方法能夠得到天然分子的核心多環結構（圖1A）。
雖然目前通過陽離子-烯烴環化反應在構建多環烯烴的過程中起到顯著效果，但是目前構建多環不飽和烯烴仍具有非常大的困難和挑戰。
通過逆合成策略構建分子結構在合成邏輯上難以分析，通常難以在投入原料和產物之間建立清晰的關系。這種反應方法難以對烯烴的結構進行控制，反應無法避免需要多種官能團之間的相互轉換。
目前由于構建C(sp2)-C(sp3)方法學的快速發展，為合成多烯烴分子提供了更加簡單的方法（圖1B）。
圖1. (A) 合成萜烯的現有方法 (B) 模塊化合成的優勢。
新發展
圖2. 合成萜烯的新方法。
本文工作中，作者通過含量豐富容易得到的羧酸作為原料，發展了模塊化sp2-sp3反應方法合成萜烯。
通過目前發展的脫羧C-C偶聯方法學、電催化交叉親電偶聯反應，實現了通過迭代性偶聯反應方法，具有更好的逆合成分析。這種反應實現了精簡的反應步驟，反應過程中避免使用不安全的試劑。該反應中通過Ag納米粒子界面異相催化劑與均相Ni催化劑結合，說明了對電催化劑進行界面功能化在電催化有機合成中的重要應用前景。
反應的設計和優化
圖3. 電催化C(sp2)-C(sp3)的設計發展。
該反應路線避免經歷烯烴C(sp2)-C(sp3)切斷反應，因此無需烷基有機金屬試劑與烯烴硼酸酯之間的偶聯。反應避免復雜的官能團相互轉變過程，因此實現了更好的官能團兼容性。
經典化學脫羧烯基化。在傳統的使用氧化還原活性酯或者有機鋅之間進行脫羧烯基化反應過程中，通常需要大過量化學計量比的活性試劑，比如使用3倍量氧化還原活性酯或者使用6倍量叔丁基鋰，反應必須在低溫條件生成有機金屬試劑。反應后生成的產物用于偶聯生成萜烯。這種反應過程缺乏模塊化的優勢，反應條件并不溫和。
由于目前電催化反應技術的發展、通過使用兼容性更好的烷基氧化還原活性酯，得以對化學脫羧烯基化反應進行優化。之前人們進行許多工作，嘗試將化學脫羧烯基化反應轉變為電催化反應，但是并沒有成功；同時對Ni電催化劑的配體、Ni原料等也沒有取得很好的效果。
作者發現通過對電催化反應的電極進行修飾，向電極上沉積金屬納米粒子，實現了改善還原電催化反應活性，發現Cu、Ag兩種金屬修飾在電極表面產生催化活性，其中Ag納米粒子修飾的電極實現了更好的催化活性和底物官能團兼容性。
反應情況
圖4. Ni-Ag納米粒子協同催化。
通過優化反應條件，首先將自由羧酸與N,N'-二異丙基碳二亞胺、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺在THF溶劑中反應生成相對應的NHPI-RAE，隨后加入烯烴碘化物和Ni催化劑，通過電催化方法進行脫羧烯烴化。電催化反應使用Mg作為犧牲性陽極、以RVC作為陰極，含有AgNO3的電解液作為沉積Ag。隨后能夠在溫和反應條件進行電催化轉化，將反應生成的脫羧烯烴化產物作為中間體用于合成萜烯天然產物。
機理
圖5. 反應機理。
在這個反應方法學中，均相Ni催化劑遵循自由基交叉偶聯反應機理，但是反應過程中修飾Ag納米粒子的電極起到非常重要的作用，導致該反應體系C(sp3)-C(sp2)偶聯反應效率改善和提高。
在電催化反應過程中，發現隨著AgNO3的過程伴隨著引發催化反應的過程，說明反應中Ag的還原反應優先于C(sp3)-C(sp2)偶聯反應。這種Ag納米粒子改善均相Ni催化活性的現象并未在以往的研究中發現。通常在電催化分析傳感器領域，這種電極表面修飾策略比較常用，能夠提高對特定檢測分子的選擇性。相關研究發現，這種界面修飾Ag能夠降低對特定檢測物種的還原電極電勢。
作者對Ag納米粒子異相催化劑與Ni均相催化劑在改善反應中起到的作用進行研究。首先通過SEM、TEM、EDS等表征手段對修飾Ag納米粒子前后的電極進行表征，發現當簡單的進行Ag沉積時，電極表面形成1-5 μm的Ag顆粒，同時有少量Ag納米粒子形成；當電解液中含有LiCl，Ag在電解反應中沉積在電極表面生成10-100 nm的納米粒子。
對修飾Ag納米粒子的電極與未修飾Ag納米粒子的電極催化性能區別進行考察，發現修飾Ag納米粒子的電極在對芐溴的還原過程中，還原電極電勢向正向移動500 mV；對修飾Ag納米粒子的電極在脫羧烯烴偶聯電催化反應中的動力學進行表征，發現未修飾Ag納米粒子的電極在NiCl2(bpy)的催化過程中產生明顯的電流衰減現象，修飾Ag納米粒子的電極電流衰減現象得到緩解。由于Ag納米粒子的參與，反應所需電勢降低（Ecathode=-1.15 V移動為-1.66 V），降低的電極電勢使得催化劑更好的免于過度還原。
通過Levich電化學分析（I vs ω-1/2）發現，修飾Ag納米粒子的電極并未影響NiCl2(bpy)的擴散，但是對氧化還原活性酯的擴散產生明顯影響，并且能夠導致抑制氧化還原活性酯直接在電極表面還原，因此改善反應產率。
因此。電極上沉積的Ag納米粒子通過多種作用改善電催化反應：Ag納米粒子降低反應所需過電勢，避免催化劑的過度還原和電極表面鈍化；降低催化反應所需過電勢，避免生成Ni(I)-烯烴中間體物種；Ag納米粒子界面層降低氧化還原活性酯的擴散速率，但是不會影響催化劑在電極表面的擴散速率，因此抑制氧化還原活性酯擴散到電極表面和在電極表面還原。
本文工作沒有直接的證據表明Ag納米粒子層改善催化反應的作用，但是無法否認這種Ag納米粒子層改善了電催化反應性能。
參考文獻
Stephen J. Harwood, et al, Modular terpene synthesis enabled by mild electrochemical couplings, Science, 2022, 375 (6582), 745-752
DOI: 10.1126/science.abn1395
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn1395
