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博士生一作發(fā)Science，還有一個作者是本科生！

2022-03-02

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第一作者：黃謀新，張龍

通訊作者：羅三中(Sanzhong Luo)

通訊單位：清華大學(xué)

這項研究中，清華大學(xué)化學(xué)系2017級博士生黃謀新和張龍副研究員為共同第一作者，羅三中教授為通訊作者。第三作者潘畑潤為清華大學(xué)2019級本科生。

通過催化反應(yīng)過程進行α-枝狀醛去消旋化反應(yīng)是一種合成對映純度對于醫(yī)藥領(lǐng)域非常重要的α-叔碳羰基化合物。

有鑒于此，清華大學(xué)羅三中等報道光催化反應(yīng)實現(xiàn)了α-枝狀醛的E/Z去消旋化，這種光催化反應(yīng)使用常用的Ir光敏劑分子，結(jié)構(gòu)簡單的氨基分子作為催化劑。實現(xiàn)了以較高的選擇性將消旋的α-枝狀醛直接轉(zhuǎn)化為E/Z中的其中一種對映體。這種光催化去消旋化反應(yīng)成功的關(guān)鍵是：快速進行的光化學(xué)E/Z異構(gòu)化反應(yīng)動力學(xué)、亞胺/烯胺立體選擇性互變異構(gòu)。本文研究展示了通過烯胺中間體調(diào)控實現(xiàn)了獨特的光化學(xué)E/Z異構(gòu)去消旋化。

研究背景

羰基化合物的轉(zhuǎn)化是常見的化學(xué)反應(yīng)，通過不對稱催化反應(yīng)方法學(xué)能夠快速的合成對醫(yī)藥領(lǐng)域非常重要的對映純度產(chǎn)物。目前大多數(shù)的方法通常包括立體選擇性通過烯醇/烯胺過程生成C-C/C-X化學(xué)鍵，這種反應(yīng)中間體的結(jié)構(gòu)、化學(xué)鍵生成過程中的面選擇性對產(chǎn)物的立體選擇性至關(guān)重要。

對于合成對映純度α-三級碳羰基化合物中，去消旋催化反應(yīng)是原子經(jīng)濟性最好的方法。但是這種去消旋化反應(yīng)過程存在較高挑戰(zhàn)，特別是難以得到普適性的方法。造成這種困難的原因有三點：去消旋化反應(yīng)過程是吸熱反應(yīng)過程；從微觀上來看，對于手性催化劑而言，正反應(yīng)和逆反應(yīng)過程沒有區(qū)別。因此反應(yīng)的對映體富集需要提供額外能量；α-三級碳羰基化合物容易發(fā)生副反應(yīng)導(dǎo)致對映體重新消旋。

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圖1. 研究背景

進展

作者發(fā)展了一種光化學(xué)E/Z異構(gòu)化方法，能夠通過結(jié)構(gòu)簡單的有機胺催化劑和常用的光敏劑對α-枝狀醛反應(yīng)物實現(xiàn)去消旋化。在光催化反應(yīng)中，通過原位生成烯胺中間體影響原料的E/Z分布。

在以往的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，有機胺催化劑能夠影響烯胺中間體的立體結(jié)構(gòu)選擇性，說明通過光催化/手性有機胺協(xié)同催化體系，可能實現(xiàn)高效率的對映選擇性去消旋化。基于之前MacMillan和Melchiorre等課題組發(fā)展的光化學(xué)調(diào)控烯胺中間體的相關(guān)工作，作者展示了通過光催化反應(yīng)的方式對烯胺雙鍵進行異構(gòu)化。

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圖2. 反應(yīng)路線

反應(yīng)情況

通過光催化劑能夠?qū)崿F(xiàn)對映體的富集。篩選各種不同光催化劑發(fā)現(xiàn)，Ir(ppy)₃具有最合適的產(chǎn)物去消旋效果，同時當在反應(yīng)體系中加入弱酸能夠顯著改善產(chǎn)物的去消旋化效果。

因此，在優(yōu)化的反應(yīng)條件中，使用Ir(ppy)₃作為光敏劑，苯甲酸添加劑，(S)-1a/HNTf₂一級手性有機胺作為催化劑，反應(yīng)在1 h反應(yīng)中能夠生成(R)結(jié)構(gòu)產(chǎn)物，產(chǎn)率達到77 %（分離收率為73 %），對映選擇性達到94 % ee。

控制實驗。發(fā)現(xiàn)在沒有光參與時，原料沒有發(fā)生去消旋化，這個反應(yīng)現(xiàn)象說明光在去消旋化反應(yīng)中起到主要作用；在反應(yīng)中加入一種能量轉(zhuǎn)移抑制劑（E-二苯乙烯），反應(yīng)無法進行去消旋化，說明這種光催化反應(yīng)遵循能量轉(zhuǎn)移機理。

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圖3. 反應(yīng)條件篩選和動力學(xué)研究

底物兼容性

對該反應(yīng)的底物兼容性進行考察。在芳基官能團上含有甲基、異丁基、苯基等基團的2-芳基丙醛在該反應(yīng)中實現(xiàn)了較好的對映選擇性。進行5 mmol放大量反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)同樣能夠很好的進行放大量合成。得到的對映純產(chǎn)物能夠通過簡單的通過硅膠過濾進行分離，該過程中不會損失ee值。

該反應(yīng)兼容缺電子取代基和富電子取代基，比如鹵、三氟甲基、酯基等缺電子取代基（2f-m），烷氧基、芳氧基、亞甲二氧基等富電子取代基（2n-s），都得到了較高的對映立體選擇性。此外，該反應(yīng)對甲硫基（2t）和二甲氨基（2u）功能團兼容。

對于同時含有醛基和酮基的底物，反應(yīng)優(yōu)先在醛的α-碳原子上進行去消旋化。

當芳基結(jié)構(gòu)更大，或者支鏈的長度增加，反應(yīng)的消旋立體選擇性顯著降低。這種去消旋化反應(yīng)能夠應(yīng)用于結(jié)構(gòu)更加復(fù)雜的芳基醛，能夠?qū)Φ孜锓肿又泻絮０贰⑷驳裙倌軋F兼容，對類固醇、氨基酸中的特定手性中心位點。反應(yīng)對α-雜芳官能團有機分子具有較好或者優(yōu)異的對映立體反應(yīng)活性。

反應(yīng)對α-枝狀酮沒有對映立體選擇性反應(yīng)活性。

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