銅和其他微量金屬對生命至關重要。然而，重要的是這些金屬在細胞中以適量的形式存在。太少的金屬會損害重要的金屬結合酶的功能，而太多的金屬會淹沒細胞，導致死亡。在人類中，導致過量銅積累的突變會危及生命，但可能存在一個窗口，使得細胞內銅的更集中增加可用于選擇性殺死癌細胞。因此，更好地了解銅積累如何導致細胞毒性具有重要意義。近日，博德研究所Todd R. Golub等人揭示銅毒性涉及特定線粒體代謝酶的破壞，從而引發一種不尋常的細胞死亡機制。這種機制可以解釋與遺傳性銅過載疾病相關的病理學，并提出利用銅毒性治療癌癥的新方法。成果發表在Science上。
應激源——包括 DNA 損傷、蛋白質錯誤折疊或細胞骨架的破壞——都可能由于細胞凋亡途徑的激活而導致細胞死亡。在過去的十年中，在了解必需的微量金屬如何對哺乳動物細胞產生毒性作用方面取得了進展。一個新興的主題是這些不同的金屬可以以不需要細胞凋亡途徑的方式殺死細胞。例如，過量的鋅可以通過抑制三磷酸腺苷(ATP)合成來引發非凋亡性細胞死亡。鐵可以催化有毒膜脂質過氧化物的形成，這是鐵死亡的主要特征，這是一種獨特的非凋亡性細胞死亡形式。至于銅，來自酵母和哺乳動物細胞的證據將銅毒性與線粒體功能的改變聯系起來。銅到底是如何破壞線粒體功能的，以及這是如何導致死亡的，目前尚不清楚。該研究在解決銅積累如何破壞線粒體功能方面取得了進展。他們證明，過量的銅可以選擇性地干擾一組代謝酶，這些代謝酶具有獨特的翻譯后修飾，即脂?；?/span>。脂?；▽⑿〉暮虼x物硫辛酸附著到底物蛋白質上。這種靈活且具有化學反應性的附屬物通過在酶復合物中的不同亞基之間擺動、提供或接受電子來實現催化。只有四種已知的脂酰化酶，它們都存在于線粒體中，包括二氫硫辛酰胺S-乙酰轉移酶 (DLAT)，它是丙酮酸脫氫酶復合物的一個亞基。該課題組發現銅毒性可以通過基因破壞合成硫辛酸所需的酶或單個脂酰化酶本身來抑制。他們還揭示了線粒體酶鐵氧還蛋白1在硫辛酸合成中的先前未知功能，證實了這種酶的破壞會抑制銅依賴性毒性。發現硫辛酸本身與銅結合，并提出這會導致脂酰化的線粒體酶以有毒的方式在該細胞器內聚集。
從機制上講，與銅結合的脂酰化線粒體酶的聚集如何導致非凋亡形式的細胞死亡仍有待充分闡明。該課題組表明這種致命機制不涉及對呼吸的嚴重破壞，這是一個必不可少的能量產生過程，并且銅誘導的死亡不能被脂質過氧化或活性氧積累的化學抑制劑阻止。這將銅誘導的細胞死亡與鋅誘導的細胞死亡以及鐵死亡區分開來。
圖|銅離子載體誘導的細胞死亡是非凋亡、非鐵死亡和非壞死性凋亡1）一種可能性是，通過同時抑制多種脂酰化酶，銅會突然同時改變許多代謝物的濃度，從而引發急性致死性休克。2）或者，聚集的銅結合酶可以獲得新的催化活性，從而導致產生細胞無法處理的有毒代謝物。除此之外，蛋白質聚集體還可以通過破壞其他線粒體酶的功能來殺死細胞，例如參與鐵硫簇合成的線粒體酶，鐵硫簇是其他酶必不可少的輔助因子。
盡管如此，為什么由過量銅或其他金屬引發的細胞死亡不會引導細胞走向凋亡等既定的細胞死亡機制尚不清楚。銅毒性的一個誘人的可能性是，除了促進線粒體蛋白質聚集，這種金屬還積極抑制執行凋亡所需的酶。通過這種方式，過量的銅可以通過另一種機制清除細胞死亡的途徑。該課題組表明銅毒性與線粒體活性之間存在密切聯系。盡管銅本身不會對線粒體呼吸產生很大影響，但這種金屬的毒性在活躍呼吸的細胞中增強了許多倍。呼吸如何促進細胞死亡尚不清楚。處于更多呼吸狀態的細胞可能會表達更多的脂?；?，從而產生更多的聚集體。另一種可能性是，在主動呼吸過程中，通過 DLAT 等脂?；傅母叽x通量可能會增加它們的銅結合親和力，從而導致更大的聚集。無論如何，活躍的線粒體呼吸和銅誘導的細胞死亡之間的聯系讓人聯想到銅與鐵和鋅一樣，參與了最好被描述為“細胞破壞”的細胞死亡形式，其中一種基本代謝途徑的活動可以當該通路的平穩運行被破壞時，將細胞推向死亡。這些發現還表明，線粒體呼吸的藥理學抑制可能是一種策略，盡管這種策略充滿了潛在的不良副作用，以對抗威爾遜氏病，這是一種由銅輸出蛋白 ATP7B 突變引起的遺傳性銅過載疾病，如果不治療就會致命。
圖|FDX1 和硫辛酸基因是銅離子載體誘導的細胞死亡的關鍵介質
這些新結果也可能會激發探索使用銅治療癌癥的研究。在他們的研究中，研究人員使用Elesclomol，一種合成分子，可以結合環境中存在的銅并將其帶入細胞以誘導細胞死亡。Elesclomol 已在用于治療上皮癌的人體臨床試驗中進行了測試，盡管成功率有限。該課題組報道的新機制知識表明，elesclomol 可能在表達大量脂?；€粒體蛋白和高度呼吸的癌癥中效果最好。這種方法可能對天然抵抗細胞凋亡的癌癥特別有用，通過利用這種金屬的獨特作用，可以找到一種殺死癌細胞的新方法。
1. Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins. Science 2022.
DOI: 10.1126/science.abf0529https://www.science.org/doi/10.1126/science.abf0529
