從2001年第一次報道，后繼 2015 年第一個小分子 CRBN 招募和 VHL 招募 PROTAC 的開發之后，發現的步伐呈指數級加速。已經開發了許多具有強大體內功效的一流異源雙功能降解劑。值得注意的是，兩種 PROTAC 已作為癌癥療法進入臨床開發。目前，該領域的新興發展吸引了全球科學家在該領域不斷地進行突破。1. JACS: 劫持甲基閱讀器蛋白質以進行核特異性蛋白質降解
PROTACs 的靶向蛋白質降解(TPD) 是控制細胞內致病蛋白質水平的一種有前途的策略。雖然靶向蛋白質降解正在成為一種創新的藥物發現范例，但目前只有有限數量的E3連接酶：用于誘導蛋白質降解的配體對。鑒于此，耶魯大學Craig M. Crews等人報告了一種通過劫持甲基化閱讀器：E3 連接酶復合物來誘導蛋白質降解的新方法。L3MBTL3 是一種甲基賴氨酸閱讀器蛋白，可與 Cul4DCAF5 E3 連接酶復合物結合，并靶向甲基化蛋白以進行蛋白酶體降解。通過采用這種自然機制，研究人員報告了招募L3MBTL3的 PROTAC的設計和生物學評估，并證明了 FKBP12 和 BRD2 的核特異性降解。研究人員將此設想為一種可推廣的方法，可在 PROTAC 設計中利用其他閱讀器蛋白相關的 E3 連接酶復合物來擴展 E3 連接酶工具箱，并探索靶向蛋白質降解的全部潛力。Hijacking Methyl Reader Proteins forNuclear-Specific Protein Degradation. J. Am. Chem. Soc. 2022.https://doi.org/10.1021/jacs.2c008742. JACS：共價工程化納米抗體嵌合體用于實現靶向膜蛋白降解
對膜蛋白進行靶向降解一種能夠治療多種疾病的有效策略，然而也是目前蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)方法所難以實現的一大挑戰。有鑒于此，北京大學陳鵬教授和林堅研究員設計了一種基于共價納米抗體的PROTAC策略（GlueTAC），其具有高特異性和實現高效率靶向膜蛋白降解的性能。（1）實驗首先構建了一種基于質譜的篩選平臺，以用于快速開發該共價納米體(GlueBody)。研究表明，GlueBody能夠與癌細胞表面抗原發生交聯。（2）實驗通過將GlueBody與細胞穿透肽和溶酶體分選序列結合而構建了GlueTAC，其產生的嵌合體能夠觸發程序性死亡配體1(PD-L1)的靶向降解。綜上所述，這一研究可為實現細胞表面蛋白的靶向降解提供新的策略。Heng Zhang. et al. Covalently Engineered Nanobody Chimeras for Targeted Membrane Protein Degradation. Journal of the American Chemical Society. 2021DOI: 10.1021/jacs.1c08521https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c085213. JACS：葉酸籠狀蛋白實現癌癥選擇性靶向降解
PROTACs（靶向嵌合體的蛋白質水解）是一類通過劫持細胞泛素-蛋白酶體系統來降解細胞內的蛋白質靶點的新興治療方法。然而，PROTACs在正常細胞中的靶向降解效應限制了其臨床應用。以組織選擇性的方式精確控制PROTAC的靶向降解活性可以將潛在的毒性/副作用降至最低。有鑒于此，美國哈佛醫學院的Wenyi Wei等研究人員，報道了葉酸籠狀蛋白實現癌癥選擇性靶向降解。1）研究人員通過將葉酸基團與VHL E3泛素連接酶的配體結合，開發了一種針對PROTACs的癌細胞選擇性遞送策略，以實現癌細胞與非癌正常細胞中的靶向蛋白質（POIs）降解。2）研究人員發現葉酸PROTAC，包括BRD-PROTAC（folate-ARV-771）、MEK-PROTAC（folate-MS432）和ALK-PROTAC（folate-MS99），能夠分別以葉酸受體依賴的方式在癌細胞中降解BRD、MEK和ALK。本文研究設計為PROTACs選擇性降解癌細胞中的POIs提供了一個可推廣的平臺。Jing Liu, et al. Cancer Selective Target Degradation by Folate-Caged PROTACs. JACS, 2021.https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c004514. JACS：TF-PROTACs實現靶向降解轉錄因子
轉錄因子(TFs)是治療包括癌癥在內的人類疾病的主要治療靶點。雖然許多轉錄因子的生物學功能甚至晶體結構已經被明確闡明，但仍然沒有可行的方法來靶向大多數轉錄因子，使它們幾十年來不可藥化。PROTACs(靶向嵌合體的蛋白水解)是一種強大的治療方式，它依賴于感興趣蛋白(POIs)和E3泛素連接酶之間誘導的蛋白-蛋白相互作用，幫助泛素-蛋白酶體系統(UPS)降解POIs。有鑒于此，哈佛醫學院的Wenyi Wei及紐約西奈山伊坎醫學院的Jian Jin等研究人員，報發現TF-PROTACs能夠靶向降解轉錄因子。1）研究組報道了一個名為TF-PROTAC的平臺的開發，該平臺通過點擊反應將DNA寡核苷酸連接到E3連接酶配體，以選擇性地降解感興趣的TF。這些TF-PROTACs的選擇性取決于所利用的DNA寡核苷酸，這些寡核苷酸可以特異性地用于感興趣的TF。2）研究人員開發了兩種基于VHL的TF-PROTACs, NF-κB-PROTAC (dNF-κB)和E2F-PROTAC (dE2F)，分別在細胞內有效降解內源性的p65和E2F1蛋白，并在細胞中顯示出良好的抗增殖作用。本文研究結果表明，TF-PROTACs為選擇性降解TF提供了一個可推廣的平臺，并為靶向大多數“不可藥化”的TFs提供了一種通用策略。Jing Liu, et al. TF-PROTACs Enable Targeted Degradation of Transcription Factors. JACS, 2021.https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c03852
