第一作者：Jeroen B. I. Sap, Claudio F. Meyer通訊作者：Véronique Gouverneur
全身正電子發(fā)射斷層掃描PET（Positron Emission Tomography）技術目前受到研究者的廣泛關注，在醫(yī)療領域展示能夠作為一項具有強有利的分子成像技術，促進18F放射化學的發(fā)展。目前人們能夠通過多種多樣的方法合成含有18F原子標記的雜芳烴和烷烴，但是目前仍無法解決合成較高摩爾活度Am (molar activity)的18F標記二氟甲基分子。有鑒于此，牛津大學Véronique Gouverneur等報道發(fā)展了一種具有普適性的方法，能夠將[18F]標記的二氟卡賓安裝在多種不同的分子中。與目前現有的數十種二氟卡賓試劑相比，通過這種合成方法能夠更加簡單方便的設計具有高分子活度和含二氟卡賓分子結構。[18F]二氟卡賓官能團能夠通過O-H、S-H、N-H插入到分子中，或者通過巰基苯酚、N-雜環(huán)芳烴、芳基硼酸進行交叉偶聯反應構建含CF2的分子，實現了非常簡單的安裝二氟甲基。圖1. 現有的[18F]二氟卡賓、新發(fā)展的[18F]二氟卡賓試劑
自從Curtius和Staudinger等進行的早期工作開始，卡賓開始在有機化學和金屬有機化學領域扮演重要角色，而且在生物學、醫(yī)療、材料等領域展示應用前景。其中一個重要的應用領域是作為放射標記物分子，用于醫(yī)療診斷、發(fā)展新型藥物分子等過程中作為放射性示蹤劑追蹤復雜的生物過程。目前人們主要集中于[18F]CF3基團分子的合成，后來發(fā)現含有CF2的分子對于藥物療效非常關鍵。CF2H結構在藥物發(fā)現中能夠比CF3表現更低的親脂性、更低的氫鍵作用，但是還沒有在PET成像領域得到發(fā)展。
最初的嘗試發(fā)現，通過19F/18F交換方法使用原位的二氟卡賓難以在烯烴底物安裝[18F]二氟卡賓結構，因此作者嘗試通過18F標記的試劑通過直接反應的方式在底物分子中安裝。排除難以使用的揮發(fā)性含氟分子（HCF3、ClCF2H）、有機氟鹽（ClF2CO2Na、Ph3P+CF2CO2-）。隨后，嘗試使用硫、氮親核試劑作為提供CF2的反應物，發(fā)現二氟甲基芳基硫砜可能作為CF2試劑。
二氟甲基芳基硫砜的合成。通過氟溴甲基芳基硫醚作為反應物，通過[18F]KF/K2.2.2作為氟化試劑，在K2CO3堿與MeCN溶劑中110 ℃反應，隨后通過NaIO4/RuCl3進行催化氧化生成[18F]CF2標記的芳基硫砜二氟甲基試劑。進一步的，生成的[18F]二氟甲基硫砜試劑通過與芳基酚在堿性條件MeCN與80 ℃進行反應，能夠生成含[18F]CF2的芳基醚。
制備[18F]CF2有機試劑。以苯酚、硫酚、N雜環(huán)芳烴作為反應物，芳基磺酰二氟甲基作為二氟甲基試劑，KOH溶液（25 % w/w）作為堿，在MeCN溶液中80 ℃反應20 min，得到[18F]CF2結構目標產物。
官能團兼容性結果顯示，該反應方法能夠對芳環(huán)上含有對位-tBu、-Cl、-OMe的反應物兼容。進一步發(fā)現，CF2進行O-H插入反應，對烷氧基、酮、烷基、酯基、鹵、氰基、硝基、磺酰基、醛基、胺基等官能團兼容，反應產率達到27 %~88 %。反應對容易在堿性環(huán)境水解的酯兼容，但是需要將堿更換為NaH，溶劑變?yōu)镈MF，溫度提高至140 ℃（產率27 %）；該反應甚至能夠對難度非常高的對甲氧基芐醇插入CF2（產率14 %）。隨后，分別考察CF2插入S-H、N-H鍵的兼容性。[18F]CF2對S-H鍵插入。電子濃度適中、缺電子、電子濃度富集的硫酚都能很好的兼容，產率達到70 %-90 %；[18F]CF2對N-H鍵插入。苯并咪唑在水溶液中或者無水條件都能夠進行N-H插入反應，產率分別達到81 %和61 %。（1H-苯并[d]咪唑-2-基）甲醇、1H-吲唑、1H-苯并[d][1,2,3]三唑的產率分別達到52 %、73 %、71 %。）復雜結構生物活性分子后期[18F]CF2化。消炎藥roflumilast及其8種不同的類似物、二氯羥喹（chloroxine）、噻苯咪唑（thiabendazole）、三氯苯咪唑（triclabendazole）等結構復雜的生物活性藥物分子都能夠很好的進行[18F]CF2標記，產率最高達到82 %；P2X7R放射劑的類似物[18F]OCF2H、PF-06809247、DASA-23、MPC6827、DPA-714反應標記[18F]CF2的產率最高達到98 %；藥物分子類似物（fenofibrate、FMTEB、N-Boc-fluoxetine、phenylalanine、flutamide and etoricoxib）同樣能夠進行[18F]CF2標記。
Sap, J.B.I., Meyer, C.F., Ford, J. et al. [18F]Difluorocarbene for Positron Emission Tomography. Nature (2022)https://www.nature.com/articles/s41586-022-04669-2
